CCI创新周讯经典文献冠脉介入的三大

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介入心脏病学领域已经发展了40多年，克服了很多挑战。第一代药物洗脱支架的引入显著降低了再狭窄率，但以晚期支架血栓形成的增加为代价。长期的抗血栓治疗可降低支架血栓形成的速度，但增加了出血并发症。尽管第二代药物洗脱支架的出现降低了晚期支架血栓形成的发生率，但其永久性阻止了血管结构和功能的完全恢复，同时也相应地降低了晚期支架失效的风险。在当前的介入心脏病学时代，支架血栓形成，再狭窄和出血之间的权衡是一个特别复杂的挑战。在这篇综述中主要强调了支架再狭窄的晚期/极晚期支架血栓形成的主要因素，讨论了支架技术和抗血小板治疗的进展，以进一步改善冠心病患者的治疗。

尽管裸金属支架（BMS）显著减少了球囊血管成形术相关的并发症，减少了急诊冠状动脉搭桥术和再狭窄，但BMS引起了一种严重的现象即支架内血栓形成。支架内血栓形成（ST）构成经皮冠状动脉介入治疗（PCI）最具灾难性的并发症之一，通常表现为较大范围的ST段抬高型心肌梗塞或心脏性猝死，需要紧急重复PCI。双重抗血小板治疗（DAPT）以及支架植入技术的改进使这种并发症的发生率减低，特别是减少了早期ST事件（30天）。

BMS的大量使用揭示了另一个局限性：在PCI术后数月内，支架内的动脉管腔逐渐丢失。随着病程的延长，支架内再狭窄（ISR）降低了该技术的整体疗效，并需要进行额外的靶病变血运重建（TLR）。新生内膜增生（NIH）被证明是造成ISR的主要机制，这一发现促进了第一代药物洗脱支架（1G-DES）的出现。第一代药物洗脱支架在降低ISR方面效果显著，但观察到ST晚期和极晚期血栓形成（分别为30天至1年和1年）增加，需要提高双重抗血小板治疗（DAPT）的强度和持续时间。长时间的抗血小板治疗会导致出血并发症的发生率增加。

随着当前第二代DES（2G-DES）的问世，整合了更多生物相容性方向的考量或可生物降解聚合物的应用，不同的药物释放方式，支架梁和设计，同时减少ISR，ST，DAPT时间和出血。不幸的是，如完全生物可吸收支架（BRS）之类的新型支架技术未能减少极晚期支架并发症的理论，因此仍需进一步优化该技术。

PCI的发展过程中，人们发现为了避免再狭窄可能会增加晚期支架内血栓形成，为了减少血栓形成，可能会引起出血并发症。这篇综述的目的是首先分析为什么减少再狭窄会与晚期支架血栓形成紧密相关，其次，回顾支架技术和抗血小板治疗的主要进展，以进一步减少ST的发生，同时保持强大的抗再狭窄效果并降低出血风险。

支架内血栓形成是

抗再狭窄治疗的不良反应

从球囊血管成型术(BA)到裸金属支架(BMS)

BA的出现标志着介入技术的诞生，但是很少作为独立治疗首选，BMS的出现则是介入技术的第二个转折点，但是它引起了严重的支架血栓（ST），在采取了更安全的DAPT方案（包括阿司匹林和P2Y12受体抑制剂）和更好的植入技术之后,ST才得以避免。

预防新生内膜增生(NIH)导致晚期/极晚期支架血栓

NIH是一种复杂且随时间变化的现象，由球囊血管成型术和置入支架后损伤深部血管而发生。它的特征是炎症，平滑肌细胞迁移、增殖以及在细胞外基质中产生胶原纤维。早期降低NIH会导致晚期ST发生率增高。由于DAPT的使用，观察到晚期ST率约为10％。介入心脏病学的一个重大突破是一代药物洗脱支架（1G-DES）的发明，DES在保持BMS的机械优势的同时，能够有效地向动脉壁局部提供抗增殖治疗。实际上，1G-DES迅速成为治疗标准，在6到12个月的随访中血管造影的再狭窄率达到“个位数字”。不幸的是，就像先前PCI的进步一样，1G-DES也是一把双刃剑：一方面，1G-DES使对目标病变血运重建（TLR）的需求减少了至少50％到70％，但是另一方面在产生新问题时，晚期支架血栓（LST）和极晚期支架血栓（VLST）的风险显著增加。DAPT停用也引起晚期1G-DES相关血栓形成（6个月）的增加。

损伤后内皮修复和无内皮覆盖的支架

解释1G-DES导致晚期/极晚期支架血栓（LST/VLST）过多风险的最广为接受的机制是由于这些器械释放药物的抗增殖作用而延迟内皮修复。尽管抗增殖药物通过作用于平滑肌细胞抑制新生内膜增生，但它们无意中延迟或损害了内皮细胞的有丝分裂，无法恢复异物支架与血管内细胞之间的天然屏障。研究表明支架超过30%的横截面未被内皮覆盖是在引起晚期支架血栓的独立预测因子，80%的晚期支架血栓（LST）患者有未覆盖支架，超过70%晚期支架血栓（LST）患者的支架未覆盖面积大于30%。

晚期获得的支架贴壁不良

支架贴壁不良（SM）的定义为支架梁全程性或节段性与血管壁内膜表面之间没有接触。重度钙化或纤维化病变通常是导致支架梁无法完全均匀地扩张并到达动脉壁的根本原因。另外，植入尺寸过小的支架仍然是SM的常见原因。在一定比例的患者中观察到晚期获得性SM在支架置入后的许多个月后才被发现，而此手术即刻无SM发生。在META分析中，与BMS相比，DES晚期获得性SM的风险高4倍，抗增殖药物作用的不良血管反应也被认为与晚期贴壁不良有关。

相对于其他因素，SM对增加ST风险的重要性仍存在争议。晚期获得性SM使ST的风险增加了7倍，表明在这种不良事件的发病机理中起作用。动脉壁的良性重塑可能会引起动脉瘤壁与支架梁之间的血流减少，使此处易于纤维蛋白和血小板沉积从而形成血栓病灶。此外，SM可能会干扰健康的动脉愈合。诚然，晚期SM与无内皮覆盖支架梁（30％）之间的关联特别高，然而，也有假设认为SM可能只是其他主要导致ST机制的结果或标志，例如延迟的内皮修复和慢性炎症。

局部超敏反应

在1G-DES中，可能与LST/VLST的病理生理有关的其他机制包括对支架成分的慢性炎症和超敏反应。支架作为异物可能引发局部超敏性血管炎，导致血管重塑，持续的内皮功能障碍和纤维蛋白沉积。从理论上讲，DES的任何成分都可能引起过敏反应，包括支架金属，抗增殖剂或耐用聚合物。一些证据表明，不同金属（例如镍与铬）的致敏潜力不同。尽管仍存在争议，但寻找更具生物相容性的合金或改善设计可以促进金属支架制造的进步。

在动物模型中，由抗增殖药引起的持续性炎症也与ST的病理生理有关。但是，考虑到用DES洗脱药物会促进局部免疫抑制，并且在植入支架后3个月后消失，因此抗增殖药物与超敏反应之间可能没有关系。Virmani等人最初提出了“聚合物基质假说”作触发为局部超敏反应的机制。基于对置入了2个西罗莫司洗脱支架（SES）后18个月经历ST的患者的动脉样本进行的组织病理学检查，尸检显示支架所在的动脉扩张，有支架局部贴壁不良和广泛的炎性浸润物（即淋巴细胞，巨噬细胞和嗜酸性粒细胞），炎症涉及动脉全层。在支架所在区域中，还检测到了从支架上分离的聚合物残留周围存在局灶性巨细胞。由于支架聚合物可能有不良影响，可在DES中加入具有生物相容性、可生物降解的聚合物基质或直接不含聚合物基质。

新生动脉粥样硬化(NA)

Nakazawa假设一些“与新生内膜增生（NIH）相关的血栓形成事件”可能归因于新生粥样斑块以及支架内斑块破裂，血管内成像和组织病理学已证实了这一假说在晚期/极晚期支架血栓（LST/VLST）中的作用。NA和NIH不仅在病变组成上有所不同，而且对于支架植入也有不同意义。NIH主要由增生的平滑肌细胞和基质成分的沉积组成，而NA病变则是脂质负荷的泡沫巨噬细胞浸润，具有大的坏死核心。支架置入后，NA发生的时间比NIH晚。有趣的是，与BMS治疗相比，在1G-DES中NA斑块的生长和进程可能会加速。在植入1G-DES后4个月时发现泡沫细胞浸润，而在BMS中则为2年；而在DES中9个月时则观察到坏死核心，而在BMS中为5年。Yonetsu报道，在DES（主要是1G-DES）和BMS中，在14个月和55个月时分别检测到有脂质的新生内膜。1G-DES中NA进程加速与内皮功能障碍的增加和脂质扩散的增加有关。

在2G-DES与1G-DES或BMS对比中NA的相对风险仍是一个争论的问题。Yonetsu等发现，与1G-DES相比，依维莫司洗脱支架（EES）（即2G-DES）中NA的发生率较低，与BMS相似。STEMI植入支架5年后的无事件患者参加的OCT成像（一项对依维莫司洗脱冠状动脉支架治疗ST段抬高型心肌梗死的临床评估）研究对比了NA在EES和BMS的发生率，也发现了相同的结果。但是在其他OCT研究中，与BMS相比，2G-DES与更早发生NA有关；且与1G-DES相比，并不能更好的对抗NA。值得注意的是，区分由不同类型病变引起的体内NA可能极具挑战性，研究人员对OCT诊断标准没有绝对共识。

从病理生理学的角度来看，支架内NA被理解为支架失效的机制，在临床和血管造影上可能以ISR或LST/VLST的形式出现。因此，较差的支架梁覆盖范围，慢性炎症，晚期获得SM以及与血栓形成事件相关的NA可能导致靶向NIH的抗增殖治疗出现晚期不良反应。

支架技术与支架血栓

1G-DES对比2G-DES

DES可以通过多方面的改进来优化其有效性和安全性：1）支架金属材质，支架梁的结构和厚度。2）药理作用3）控制药物剂量和药代动力学的药物载体聚合物。依维莫司洗脱支架（EES）是2G-DES里被研究最多的。在SPIRIT试验的最后3年结果的汇总分析中，与紫杉醇洗脱支架相比，钴铬（CoCr）-EES更大程度的减少了TLR和ST，重要的是，使用CoCr-EES还可降低全因死亡率。对最大两个的EES实验研究(RESET和SORTOUTIV)进行META分析发现，CoCr-EES显著降低了TLR和ST的风险，但全因死亡率相似。

2G-DES对比BMS

血管直径也可能影响ISR的风险，据推测在大动脉中使用BMS可以避免LST/VLST的风险，同时提供早期重新内皮修复。这项随机试验BASKET-PROVE试验招募了具有3~4mm直径目标动脉的患者，表明与BMS相比，DES（即SES和CoCr-EES）显著减少了靶血管血运重建（TVR），在2年随访中死亡率或ST发生率无显著差异。2G-DES的好处不仅限于短期抗再狭窄作用。在NORSTENT（挪威冠状动脉支架试验）（N=9,）中，与BMS相比，接受DES（96％2G-DES，主要是CoCr-EES）的患者不仅TVR发生率较低，在6年的随访中ST发生率也较低。此外，META分析整合了来自多个评估不同DES（1G和2G-DES）和BMS的有效性和安全性的随机对照试验（RCT）的50,多名患者数据得出结论，从长期ST发生的角度看，即使与BMS相比，EES（尤其是CoCr-EES）被证明是最安全的ST支架。

CoCr-EES在STEMI患者的5年随访实验（ST段抬高型心肌梗死的依维莫司洗脱支架与裸金属支架相比）中表现出与BMS相似的ST发生率，由于高度血栓形成的环境，测试新的冠状动脉内支架是一项具有挑战性的临床方案。

尚不完全了解2G-DES（EES或ZES）有没有血栓形成“后期追赶现象”（latecatch-upphenomenon），但其采用钴铬[CoCr]或铂铬[PtCr]平台的低血栓形成结构，更薄的支架梁厚度（81mm）和更具生物相容性的永久聚合物涂层。CoCr-EES的惰性或不可腐蚀的聚合物由偏二氟乙烯和六氟丙烯单体组成，可能导致支架处更健康地内皮化并具有更强的抗血栓性和血液相容性。这一系列证据导致介入心脏病学实践发生了转变和革命性变化。自年以来，在美国PCI手术中超过75％的支架是2G-DES，在大多数临床情况下（包括糖尿病，左主干冠状动脉疾病，多支血管疾病，心力衰竭和STEMI等）2G-DES超越了BMS时代都是首选。

不同2G-DES的对比

两种2G-DES，即Resolute佐他莫司洗脱支架（Re-ZES）和PtCr-EES已被引入介入临床实践。RESOLUTEAllComers试验（N≥2,），比较了金标准CoCr-EES和Re-ZES的疗效和安全性。在5年的随访中，观察到CoCr-EES可能有更少的确诊支架血栓（DefiniteST）（P=0.），两种支架有相同的TLR率，确诊/疑似ST率和全因死亡率（58）。

HOST-ASSURE试验（协调治疗冠状动脉狭窄的最佳策略–药物洗脱支架的安全性和有效性以及抗血小板疗法）将来自韩国的患者（N=3,）随机分配到PtCr-EES或Re-ZES。PCI术后1年，PtCr-EES相比Re-ZES在ST率上达到了非劣效设计（分别为0.7％和0.3％；P=0.）。类似地，在PtCr-EES与Re-ZES比较的DUTCHPEERS（基于持久性聚合物的PromusElement的随机对照研究）（TWENTEII）中，2年随访未观察到靶病变失败（TLF）或支架内血栓（ST）的差异。

PtCr-EES在致密的合金支架平台上具有与CoCr-EES相同的药物和聚合物，其制造主要是为了增强射线不透性，径向强度和抗断裂性。在PLATINUM的三年随访报告中，发现PtCr-EES和CoCr-EES的结果具有可比性。根据先前的研究，对2G-DES（包括Re-ZES，CoCr-EES和PtCr-EES）的疗效和安全性进行的META分析发现不同2G-DES之间ST或再狭窄发生率无重大差异。

基于可生物降解聚合物DES(BES)对比基于持久性聚合物DES

持久性聚合物的存在引发的慢性炎症或超敏反应是使LST/VLST风险增加的一种可能机制。为了克服这个问题开发了无聚合物和可生物降解聚合物的DES。LEADERS试验（N≥1,）比较了首个可生物降解聚合物DES（BES）和持久性聚合物DES（即SES）。BES将BiolimusA-9（一种半合成的西罗莫司类似物，具有10倍以上的亲脂性）包含在柔性不锈钢支架平台上的可生物降解的聚乳酸生物相容性聚合物中。在5年终期报告中，观察到VLST在BES比SES显著减少。但是，当在BASKET-PROVEII和COMPAREII中将BES与CoCr-EES进行比较，在2年和5年随访中，安全性和疗效均无差异（64,65）。

此外，一项关键的大规模网络META分析（N≥52,）调查了不同类型的DES（包括BES）和BMS的相对安全性和有效性，发现尽管CoCr-EES/PtCr-EES的TVR率和BES相似，中位随访时间3.8年时，几乎所有类型的支架（包括BES）的ST发生率均高于CoCr-EES/PtCr-EES。这些证据使2G-DES（CoCr-EES/PtCr-EES）当作支架试验的金标准和基准比较。值得一提的是，BES在美国未商用。通过对支架制造工艺进行一些修改（例如，支架梁厚度，聚合物生物降解动力学和涂层，药物释放动力学），开发了其他基于生物可降解聚合物的DES，并且正在临床研究中。SYNERGY支架是在临床实践中得到第二个广泛评估的基于可生物降解聚合物DES，它有一种新型的薄支架梁（74至81mm），采用PtCr合金，可从超薄且可快速生物降解的聚合物基质中释放依维莫司。EVOLVEII试验（N=）是一项非劣效性试验，旨在评估SYNERGY支架对比PtCr-EES的安全性和有效性。这项研究表明两个支架在12个月时的TLF或ST无差异。

生物可吸收支架对比永久药物洗脱金属支架

BVS被认为是“介入心脏病学的第四次革命”,旨在提供必要的机械支撑，以防止即刻和晚期回缩，一旦支架被吸收，就可以让动脉避免由永久的“异物”带来的理论上的不良影响，恢复其生理完整性（内皮功能，血管运动和脉搏的恢复）。

ABSORBGT1生物可吸收血管支架（BVS）系统是被最广泛研究的器械。最初的临床实验原型（BVS1.0）由于径向力的丧失在6个月就有收缩的迹象。目前，ABSORB支架（BVS1.1）经过改进具有毫米的支架梁，通过在涂有聚D，L-丙交酯的聚L-丙交酯体中的桥连成型，可以控制释放依维莫司。ABSORBIII（N=2,）是第一个评估这一革命性新器械的大型随机试验。该研究在1年时，达到了BVS与CoCr-EES的靶病变失败（TLF）非劣效性的主要终点（7.8％vs.6.1％；95％CI：0.5-3.9；非劣质性p≤0.）。但是，非劣效的设计效能过于宽松，可能会有利于BVS阳性结果的呈现。此外，本研究中报道的BVS中确定/可能的亚急性器械血栓形成（DT）率高于CoCr-EES（分别为0.9％和0.1％；相对风险：6.26；95％CI：0.82-48.04；p=0.）。

一个大型的欧洲多中心现实注册研究（GHOST-EU[在欧洲用生物可吸收的支架测量冠状动脉愈合]注册研究）（N=1,）引发了强烈的安全警报，显示出BVS高累积性DT发生率（30天时为1.5％，6个月时为2.1％）。最近对ABSORBIII试验进行的3年随访证实了BVS的DT升高（分别为2.3％和0.7％；p=0.01）。此外，在对ABSORB试验进行的单个患者数据汇总META分析中，随访3年，与CoCr-EES相比，BVS在1到3年之间的TLR和DT发生率更高。重要的是，参考血管直径2.25mm是DT和TLF的独立预测因子。此外，恢复血管舒缩反应性的预期益处未在长期随访研究中得到证实。考虑到这些安全问题，即使美国食品药品监督管理局在年7月批准使用ABSORBGT1BVS系统，在年9月时候，支架公司（AbbottVascular）将其从世界市场退市。正在进行的大规模（N=2,）ABSORBIV试验有望对BVS与CoCr-EES的使用进行明确的长期（7年随访）获益风险评估。

重要的是要指出，BVS相对于金属DES的假定优势在理论上仅会在器械完全吸收后（2-4年之内）产生。为了克服第一代设备的某些局限性，正在对其他基于聚合物或金属（镁或铁合金）平台的BRS进行临床研究：更薄更有力的支架梁，增加了径向力以提供更好的支撑或更容易在血管中运输；更灵活和更好的支架抗折性，以防止器械断裂；更好的可视性以改善植入；可能更重要的是，更快的重吸收速率和更好的生物相容性化合物，可以减少对DAPT的延长使用以及晚期和超晚期器械血栓（DT）风险，这是正在积极进行临床研究的器械开发的新目标。尽管已经进行了一些令人鼓舞的初始小规模人体研究，但有还没有关于这些BRS的大规模的临床试验可用。

影响ST的其他因素

正在进行的研究似乎证明了参与BVS血栓形成的其他潜在机制。最近，专家深入讨论了BVS导致器械血栓（DT）过多风险的潜在因素，包括支架特征，植入技术以及患者和病变的选择等。操作过程中的挑战和使用这些装置的经验不足可能更易引起早期和晚期器械血栓（DT）。在一项对不受限制的患者人群植入BVS的大型研究中，BVS扩张不足是DT的独立预测因素。此外，应用BVS特定的方案以确保通过置入后扩张使支架的达到最大尺寸，可将12个月的DT风险降低约70％（从3.3％降至1.0％）。此外，在ABSORB试验的亚组分析中，积极的预扩张和后扩张技术是免于DT（HR：0.44；P0.03）和TLF（HR：0.55；P0.05）之间的独立预测因子。

这种新技术的一个已知缺点是支架梁断裂。与金属支架不同，聚合物支架具有固有的膨胀极限，并可能因过度膨胀而破裂。BVS为此必须设计比CoCr-EES更厚，更宽的支架梁，以提高径向强度，但径向强度仍约为BMS的一半。未能提供适当的机械支持，尤其是在复杂的高度钙化病变中，可能会导致器械血栓（DT）。此外，更大的支架梁突出（长度和高度）会导致管腔流动面积损失和振荡剪切应力区域，从而促进血小板活化。有趣的是，使用冠状动脉内OCT成像，INVEST（极晚期生物可吸收支架血栓形成的独立OCT注册研究）注册研究（N=36）揭示了极晚器械血栓（DT）的多因素机制，其中支架不连续（42.1％）是主要原因，其次是贴壁不良（18.4％）和新生动脉粥样硬化（NA）（18.4％）。这些问题的迹象被描述为“晚期腔内支架解体”（Lateintraluminalscaffolddismantling），最早是由OCT在经历了超晚期的DT（13个月）的患者中发现的。这种现象都是生物吸收过程的结果，并导致支架节段脱出进入血管腔，支杆不连续，晚期支架贴壁不良和不完全再内皮化，所有这些都构成了血栓形成的病灶。

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