医周丨儿童期血管性水肿的分类及治疗

编译/正月

与继发于间质积液的可凹性水肿不同，血管性水肿是一种局限性、非可凹性、一过性的粘膜下或皮下肿胀。

可独立发生，呈不对称性，不伴瘙痒，可发生在舌头、嘴唇、脸、嘴、喉咙和四肢的疏松结缔组织。通常可自限，预后良好，但可作为伴有上气道阻塞的急症出现。

虽然单纯的儿科血管性水肿研究有限，但近年来在血管性水肿的病理生理学方面取得了重大进展，改善了其治疗和预后。本文将讨论儿科人群中血管性水肿种类及治疗。

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流行病学

儿童血管性水肿的确切发生率和患病率尚不清楚。两项全国性研究(分别来自日本和丹麦)报告了非遗传性血管性水肿的终生患病率分别为4.9%和7.4%。而遗传性血管性水肿（HAE）全世界的发病率约为五万分之一的人受影响，性别和种族无明显差异。

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病生机制

血管性水肿继发于血管扩张、组织通透性增加引起的间质水肿，主要通过两条主要途径发生。

第一条途径是，肥大细胞/嗜碱性粒细胞脱颗粒使血管活性物质释放和激肽激活，为IgE介导的I型变态反应。

第二条为不受控制的激肽激活途径，缓激肽分泌过量。缓激肽与血管内皮细胞上的缓激肽B2受体结合，使血管内皮细胞钙粘蛋白(VE-cadherin)磷酸化进而被破坏。而VE-cadherin是内皮细胞间实现紧密连接的关键蛋白，被破坏后将导致水份从血管腔流向细胞外间隙，引起血管性水肿。

后一种途径与HAE和ACEI诱导的血管性水肿有关。

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病因及分类

从时间上讲，如果血管性水肿已经发生6周或更长时间，则可称为慢性血管性水肿。

根据不同病理生理机制，血管性水肿可分为以下几类。

过敏性血管性水肿

血管性水肿伴有荨麻疹或瘙痒症时，与过敏相关的可能性更大。没有这些伴随症状的血管性水肿中，约有10-15%接触过可疑过敏原。食物、药物、昆虫叮咬是典型的诱因，而食物是儿科患者的主要病因，空气变应原也有报道。

应注意，哺乳动物肉类的摄入后出现对α-半乳糖延迟过敏的儿童群体中，约1/3的患者出现血管性水肿。

慢性自发性荨麻疹/血管性水肿

与慢性自发性荨麻疹一样，慢性血管性水肿(伴有或不伴有荨麻疹)通常没有明确原因。一些慢性荨麻疹/血管性水肿(某些人群中高达40%)将会检测到针对IgE受体α亚基的IgG抗体，此类可称为自身免疫性荨麻疹/血管性水肿。

NSAID诱发的血管性水肿

血管性水肿可能是NSAID超敏反应最常见的症状或体征。各种NSAID可通过抑制COX-1、产生各种效应介质如白三烯或由IgE介导的反应导致血管性水肿。阿司匹林最常见的诱发药物，可能因为其使用最为广泛。，5岁以下年龄组为2%，在16-21岁年龄组达到峰值21%，儿童整体发病率约6%。

遗传性血管性水肿（HAE）

HAE是一种罕见的常染色体显性遗传病，由SERPING1基因突变引起，可导致C1抑制蛋白（C1INH）水平(I型HAE)下降或功能紊乱(II型HAE)。两种类型都将导致缓激肽水平升高。

在儿科人群中，HAE是一种罕见的血管性水肿的病因。在已明确诊断的儿童中，几乎所有患者在18岁前出现症状，并且很多患者在青春期前后出现症状恶化。

四肢和腹部是最常见的两个发病部位。患者可能出现前驱症状，如乏力、恶心、流感样症状及非荨麻疹性的红斑性皮疹。

这种红斑外观如网状或蛇形，类似边缘性红斑，可在50%的患者中看到。一些HAE的新生儿在出生后的最初几天内就可能出现边缘性红斑，这可能是缓激肽活动的征象。

III型HAE主要见于女性，这些患者的C1INH水平正常，功能正常。部分患者凝血因子XII有突变。III型与儿童和青少年基本无关。

Nandaetal.

Bennetetal.

Farkasetal.

患者数量

21

25

50

性别(男性%)

71%

48%

46%

HAE家族史

86%

84%

84%

中位症状首发年龄

5.7岁

7.7岁

5岁

中位诊断年龄

有家族史

5.0岁

7.2岁

8岁

无家族史

10.0岁

9.5岁

—

HAE类型

—

%I型

90%I型

常见部位

腹部

上肢

上肢

其他原因

获得性血管性水肿：即淋巴增生性疾病、白血病、多发性骨髓瘤、实体癌、感染、自身免疫性疾病等导致C1INH蛋白消耗增加，从而引起C1INH蛋白相对缺乏，进而出现的血管性水肿。此种类型在儿科人群中十分罕见。

ACEI诱导的血管性水肿：在儿童中较成人少见，仅有少量病例报道。

感染：尤其是病毒感染，如单纯疱疹病毒、柯萨奇A型和B型病毒、乙型肝炎、EB病毒等，可产生循环免疫复合物，导致过敏反应。细菌性感染，如中耳炎、鼻窦炎、扁桃体炎、上呼吸道感染和尿路感染，也与儿童血管性水肿有关。

嗜酸性粒细胞增多症、荨麻疹性血管炎、自身免疫性疾病和自身免疫性甲状腺炎等引起的血管性水肿并不单独出现，且在儿童中很少见。

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诊断测试

基于病史和查体结果，选择性进行诊断测试。

如果血管性水肿伴有荨麻疹，应当进行测试。根据病史来选择皮肤针刺试验，或检测对食物、药物或毒液的血清特异性IgE可能有助于确定急性患者的病因。慢性荨麻疹/血管性水肿患者很少需要过敏测试，不过对部分患者进行相关测试，排除一些可能的过敏原，可以在一定程度上缓解患者/家长的恐惧。

疑似HAE的患者，测定补体C4水平是排除HAE诊断的最佳初筛试验。此类患者绝大部分的基线C4水平就较低，而在发病期间几乎所有HAE患者的C4水平都低。之后再检测C1INH抗原水平和C1INH的功能（功能＜50-60%可诊断HAE）。

需要注意的是，新生儿的补体和C1INH水平可能生理性偏低，因此若有需要，建议将检查推迟到1岁，急需明确的可以进行基因检测。但也有研究发现1岁前C1INH水平和功能的测试是比较准确的，也可以进行相关评估。

获得性血管性水肿的补体和C1INH水平与HAE类似。

对于药物引起的血管性水肿（NSAID、ACEI），医生必须慎重权衡获益和风险以决定是否需要进行药物激发试验。

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治疗

急性血管性水肿：识别和避免诱发因素是治疗的主要方法，但可能确定诱发因素比较困难。

慢性荨麻疹/血管性水肿：非镇静H1抗组胺药物仍为首选。有使用四倍标准剂量的一些研究，治疗成功且副作用控制在最小，但局限于成人研究。二线用药选择为增加H2抗组胺药物、白三烯受体拮抗剂和有镇静作用的第一代抗组胺药物。

若前述治疗失败，可考虑加用免疫调节剂。典型的治疗失败方案为，非镇静抗组胺bid剂量（如西替利嗪2-7岁5mgbid，7岁10mgbid）+镇静性抗组胺药（羟嗪1mg/kg）治疗无效。奥玛珠单抗和环孢素在儿童人群中数据最多（研究分别包含＞12岁和＞9岁儿童）。皮质类固醇可局部应用，不建议使用口服或全身使用，尤其是长期应用。

HAE患者：缓激肽为其血管性水肿的主要介质，因而上述的抗组胺药、皮质类固醇和免疫调节剂无效。治疗思路为C1INH的替代治疗、抑制缓激肽的产生或阻断缓激肽的作用。

资料来源

DebendraPattanaik,JayAdamLieberman.PediatricAngioedema.CurrAllergyAsthmaRep()17:60.

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