病例分享系统性红斑狼疮肺动脉高压合并

对于自身免疫疾病合并妊娠的患者，我们面临着严峻而独特的挑战，但有时可以通过谨慎和多学科的医疗管理使病情得到改善。

病例介绍

*图丨摄图网

患者女性，24岁，非裔美国人，18岁时出现关节炎，颧部皮疹，超敏性血管炎，发烧，疲劳，贫血和淋巴细胞减少，诊断系统性红斑狼疮（SLE）。在诊断时，伴有高滴度的ANA和Smith，RNP、SmRNP、aPL抗体阳性。21岁时，患者被诊断为WHO分型IV/V型狼疮肾病，长期蛋白尿浓度2g/L，应用霉酚酸盐治疗。

患者22岁时，在服用霉酚酸盐期间出现计划外妊娠，最终流产，后停用霉酚酸盐，开始服用他克莫司和硫唑嘌呤（AZA）。后患者长期应用的药物包括AZA、羟氯喹（HCQ）、强的松15mg/d、阿司匹林、赖诺普利和他克莫司。在一次例行的复诊中，患者主诉出现干咳及劳力性呼吸困难。胸片显示肺门周围充血和心脏扩大。超声心动图结果无射血分数下降，右心室（RV）增大，收缩力降低，中度三尖瓣反流，少量心包积液。为明确是否存在肺动脉高压，安排了右心导管插入术（RHC）。但患者检查发现尿妊娠试验阳性。于是取消了RHC。心血管专家给予呋塞米利尿，并停用赖诺普利，其他治疗方案与之前相同。

3个月后，妊娠20周，患者因劳力性呼吸困难、快速的体重增加、外周水肿、高血压（/94mmHg）和体重指数为41就诊于其他机构的肺动脉高压门诊。查体发现心脏听诊S2分裂，P2亢进和在胸骨左缘下部1/6级收缩期杂音。轻度（1+）胫骨前凹陷性水肿、轻度的手部和眶周的水肿。实验室检查可见轻度贫血、低白蛋白（1.4g/dl）、低补体血症和2.5g/L的蛋白尿，肌酐、血小板和肝酶正常。高滴度ANA，Sm/RNP和RNP抗体阳性，同时存在低滴度dsDNA，而aPL阴性。

该患者收入院进行进一步诊疗，超声心动显示心脏射血分数无下降，但容量超负荷，右心房（RA）及RV扩大，少量心包积液。右室收缩压是63mmHg。超声心动结果提示中度肺动脉高压。通气灌注扫描为肺栓塞低风险。RHC检测肺动脉压42mmHg，考虑为中度肺动脉高血压（PAH）,1型PAH可能性大,继发于SLE。给予依前列醇（Epoprostenol）起始量2ng/kg·min，轻度减轻了她的外周水肿和呼吸困难。

医疗小组和她的家人进行了充分的病情交代，包括PAH所致的母婴死亡风险，以及依前列醇可能存在的致早产风险。患者仍表示想要继续妊娠。因患者存在SLE、妊娠状态、PAH、肥胖、蛋白尿、静脉置管和前列环素等血栓风险因素，予患者加用了依诺肝素。患者出院时，在原有治疗SLE的药物基础上，加用更高剂量呋塞米、美托洛尔，继续用依前列醇，并增加了他克莫司剂量。出院后依前列醇滴定至12ng/kg·min，患者主观症状和客观指标得到改善（应用6分钟步行试验及Borg自感用力量表进行评估）。

然而，患者孕33周产前检查时,主诉出现呼吸困难加重伴不能平卧。查体发现血压/99mmHg，大腿重度（3+）凹陷性水肿，手部水肿。上次就诊后增长体重15磅。患者BNP、血小板、肝酶和肌酐正常，但尿总蛋白浓度达到16g/L，同时补体进一步下降。尿常规示WBC15/HP，RBC5/HP，透明和细胞管型。血清他克莫司水平较低。超声心动图显示左室高动力，严重RV和RA扩张以及中等量的心包积液。SLE相关药物不变，他克莫司加量，并应用利尿剂。患者继续服用依前列醇12ng/kg·min。由于患者蛋白尿量增加，低补充血症，心包积液，考虑狼疮复发，将强的松剂量从15mg/d增加到60mg/d。三天后，患者收缩压为mmHg，并开始出现头痛和视力模糊的症状。由于担心合并存在子痫前期可能，应用镁制剂。

妊娠33周+4患者临床情况不断恶化，由于她不断恶化的临床情况以及胎心减速，于全麻下行紧急剖宫产。术中给予负荷量激素。心胸外科、心脏和产科麻醉团队和体外膜肺氧合团队，以及产科、新生儿学专家和呼吸科专家到场进行保障，同时此患者还接受了双边输卵管结扎手术。患者生产健康男孩，阿普加得分8/9。分娩后她被送入外科重症监护室，患者于产后出现大出血。在母亲康复期间，新生儿在新生儿重症监护室接受了1周的常规护理，无重大事件或干预。患者继续她先前的门诊药物治疗方案，包括使用依前列醇和逐渐减量强的松，无产后SLE复发。患者及新生儿均于1周后出院，出院时尿总蛋白浓度为4.5g/L。

讨论

这个病例提出了许多有挑战性的临床难题。一般来说，系统性红斑狼疮患者能够成功怀孕，但病人应该提前咨询，进行计划妊娠。计划妊娠可以提前停用致畸药物并明确疾病控制,由此改善母婴结局。生殖健康咨询是此类患者疾病护理的重要组成部分。

一开始由于怀孕状态，我们叫停了患者的RHC，然而，这不是这个手术的禁忌。RHC不使用造影剂或透视，与左心导管术相比，RHC胎儿风险较低。RHC并发症包括出血、瘀伤、气胸、较罕见的空气栓塞、心律失常、血栓、感染、心包填塞和肺动脉破裂，但没有报告这些并发症在怀孕人群中更频繁出现。

事实上，肺动脉导管在产科重症监护很常见。超声心动图在怀孕时会高估肺动脉压力，可能导致PAH诊断过多，因此，RHC在妊娠患者的PAH诊断中尤为重要。虽然在这个病例中患者患有PAH并成功妊娠，但当PAH存在时，并不建议妊娠，无论有没有合并结缔组织病。

欧洲心脏病和呼吸系统疾病协会对PAH合并妊娠的指南较为有限，但这些建议包括不鼓励妊娠；采取避孕措施；如果妇女怀孕，应讨论终止妊娠；“疾病靶向治疗”疗法，计划和有选择的分娩，以及产科医生和PAH团队之间密切合作团队是重要的。应该给PAH患者提供可靠的避孕方式，包括使用医学手段。

PAH患者不论功能状态及客观指标，均应建议终止妊娠。这个建议是基于已知发病率和死亡风险。研究显示应用前列腺素治疗前母婴死亡率均在50%。最近的研究估计死亡率是18-40%，死亡率在合并风湿免疫疾病患者中更高,常常由于并发症子痫前期以及原有疾病爆发。死亡大多由于右心衰竭,以及合并的其他多系统损害，包括呼吸衰竭、肾衰竭和出血。

国际案例研究报告显示，对于PAH妊娠患者，早期应用前列环素治疗可改善存活率，虽然早产率仍然50%。在这些病例研究中暂没有发现前列环素的致畸作用。依前列醇和曲前列尼尔treprostinil被列为妊娠B类，伊洛前列素ilioprost为妊娠C类，吸入性前列环素仅被推荐用于没有明显右心室扩大的轻度心力衰竭。钙通道阻滞剂在妊娠中应用是安全的。妊娠期不推荐应用内皮素受体拮抗剂及可溶性鸟苷酸环化酶，有致畸风险。

针对于分娩方式，并没有专家共识，剖宫产或是阴道分娩那种对PAH产妇更为安全。理论上阴道分娩由于要做Valsalva动作会引发更大的血流动力学改变，并且经阴道分娩与新生儿神经系统后遗症相关。剖宫产的麻醉方式也需谨慎选择，麻醉本身也存在血流动力学风险。

肺动脉压监测在不同的分娩方式中均有一定用处，但并不是标准化的操作。不管分娩方式如何，分娩计划及分娩监测需在有多学科合作团队的情况下进行。在已报道的PAH妊娠病例中，产后1周是血栓、心功能失代偿及死亡发生率最高的时候。建议这段时间病人需继续住院观察，并酌情应用抗凝药物。由于出血等副作用，PAH患者抗凝是有争议的，在非妊娠状态抗凝治疗亦有争议，这个病人产后亦出现了大出血。

很难明确这个患者的临床状况是由于出现了子痫前期还是狼疮恶化。支持子痫前期诊断的证据有：妊娠周数、血压升高、头痛、突然增加的尿蛋白、没有其他狼疮复发的症状，以及患者在产后迅速恢复。不支持子痫前期的诊断的证据有：患者血小板计数、肝功正常，补体降低，他克莫司血药浓度不达标使患者增加了狼疮肾复发的风险。然而更加复杂的是，正常孕妇补体C3、C4可在妊娠期降低，与是否存在SLE无关。

（单位mg/dL）

总结来说，这个病例是一个成功的案例，控制稳定有基线尿蛋白的SLE患者同时存在PAH，而意外怀孕，最终母子平安。这个病例告诉我们，早期识别PAH，并在妊娠早期进行全面评估和治疗，以改善预后。如本例所示，静脉前列腺素已被证明在妊娠期是安全且有效的。有了此种治疗，风险可能会有所改变，尽管没有数据显示这种改善的程度。

文章来源：Rheumatology(Oxford).Jul1;57(suppl_5):v18-v25.doi:10./rheumatology/key.

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