病例分析肾移植后播散性嗜血分枝杆菌感染

机会性感染是肾移植医学中的研究重点。肾移植后的主要管理目标为防止排斥反应、免疫抑制过度和机会性感染。本文报道了1位肾移植患者免疫抑制治疗后嗜血分枝杆菌感染的病例，供大家学习。

病例资料

患者，27岁，肾移植手术后因发热，水肿，关节痛，皮下肿瘤入院。

患者16岁时因抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性坏死性肾小球肾炎进展至终末期肾病。随后，接受其父亲捐献的肾脏进行肾移植。肾移植后调整免疫抑制治疗方案2次。第1次，移植后4个月因药物不良反应，将钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）环孢菌素A调整为他克莫司。第2次，为避免肾毒性，逐渐减少他克莫司药量，于2年前停药。现服用的免疫抑制药有麦考酚酸酯（MMF）和泼尼松5mg/天。6岁时患有盘状银屑病。

4个月前，该患者因左膝关节疼痛肿胀转至风湿科。关节液分析无显著异常，诊断为银屑病关节炎。3个月前行QuantiFERON-TBGold试验阴性，开始给予肿瘤坏死因子（TNF）-α抑制剂阿达木单抗。患者左膝关节疼痛无改善，左腿和双手出现肿胀。4个疗程后停止治疗。1个月前，患者出现发热，左拇指发现小硬结。多次抽取关节液检查发现少量尿酸结晶。怀疑急性痛风性关节炎，给予大剂量激素治疗。但患者四肢水肿进展，尤其是左手；上肢和下肢出现皮下肿瘤。激素量逐渐减至20mg/天，皮肤活检提示脂膜炎。细菌和真菌培养阴性。因患者ANCA血管炎复发，1周前再次增加泼尼松和MMF药量。入院时，免疫抑制药用量为MMF3g/天，泼尼松80mg/天。

体格检查

发热，心动过速，手指肿胀，轻微不适。胳膊和腿上可见多个皮下肿瘤硬结，触痛。四肢肿胀，左手红斑，水肿和硬结现象最为最严重（图1A）。指尖和指间关节可见明亮样病变，触之柔软，部分出现化脓。

图1：（A）左手肿胀；（B）镜检可见抗酸杆菌（×）

实验室检查

Hb10.2g/dL，白细胞计数17.0×/L，中性粒细胞98.6%，淋巴细胞0.9%，肌酐2.8mg/dL，尿素氮39mg/dL，C反应蛋白mg/L，抗蛋白酶3：3U/mL。基线血肌酐2.2mg/dL。血培养阴性。因淋巴细胞减少，QuantiFERON-TBGold试验无效。因皮肤大面积损伤且十分严重，无法评估皮肤反应，未进行结核病皮肤试验。皮肤病变深度活检提示晚期慢性活动性局灶坏死性脂膜炎，无肉芽肿。镜检可见棒状杆菌，Fite、ZiehlNeelsen染色可见抗酸杆菌（AFB；图1B）。PCR检测结核分枝杆菌复合群（GenoQuickMTB）阴性。hsp65，rpoBC和dnaK基因PCR和DNA测序发现嗜血杆菌。

治疗

停用激素，给予利福布汀和克拉霉素治疗，MMF减量。治疗头几天，患者病情加剧，随后大多数症状逐渐改善。但右脚踝负重时疼痛，肾功能进一步恶化（血肌酐3.6mg/dL）。肾活检可见上皮样肉芽肿间质性肾炎（图2A）。未见AFB。右足MRI显示，内踝和足跟处骨髓炎病变（图2B）。骨活检可见滤泡细胞内AFB（图2C）。DNA测序证实嗜血杆菌。

图2：（A）肾活检（PAS×），（B）右足MRI（矢状T2），（C）骨活检（Fite×）

最终诊断为广泛性非典型分枝杆菌病，伴关节炎，骨髓炎和间质性肾炎。添加环丙沙星抗结核治疗。虽然患者肾功能不全，但为改善免疫功能，将抗增殖剂重新调整为CNI。

预后和随访

随后的几个星期，患者病情逐渐改善。第2年，肾炎和明亮样病变消失，肾功能稳定。抗结核治疗15个月后停止治疗。随访5年，未见分枝杆菌疾病复发，但具有透析依赖性。于年3月接受母亲捐献的肾脏进行第二次肾移植。目前，移植肾功能良好，免疫抑制治疗药有他克莫司，依维莫司和泼尼松。

讨论

肾移植后前6个月常见机会性感染如巨细胞病毒或肺囊虫。移植后1个月，尿道感染发病率高于机会性感染。

非结核分枝杆菌（NTM）感染较为少见，但可增加相关性疾病发病率和死亡率。肾移植患者的发病率约0.16%-0.38%。而嗜血杆菌感染则比较罕见。

嗜血杆菌感染临床表现

免疫损伤患者，嗜血杆菌感染可出现皮肤、软组织感染，骨关节感染，肺播散性感染。据报道，免疫接种儿童嗜血杆菌感染可出现子宫颈淋巴结炎。

该病例是首例肾移植后其他器官播散性感染。肾活检无AFB，但组织学检查高度怀疑。分枝杆菌感染通常伴有坏死性肉芽肿。但免疫损伤患者炎症反应受损，可不出现坏死性肉芽肿。

诊断

分枝杆菌生长缓慢。常规生化检查耗时较长。目前，DNA测序可早期确诊，给予适当治疗。

危险因素

该患者为肾移植后长期服用免疫抑制剂。TNF-α抑制剂与分枝杆菌感染风险增加相关，并且有报道称TNF-α抑制剂是嗜血杆菌感染的潜在诱发因素。在服用MMF和激素或阿达木单抗的条件下，很难确定导致分枝杆菌感染的因素。但TNF-α阻断剂可导致病情恶化是无可争议的。免疫抑制可导致严重的机会性感染，如分枝杆菌感染，恢复免疫功能或有助于治愈。因免疫损伤患者不断增加和免疫抑制剂、免疫调节药的应用，嗜血杆菌感染应与皮肤和骨感染鉴别诊断。

器官移植患者，应首先尽可能减少免疫抑制剂；其次，亚急性或慢性症状患者中，特别是累及皮肤和骨骼时，应考虑分枝杆菌感染。

学习要点

1.免疫抑制治疗可导致严重机会性感染。肿瘤坏死因子-α抑制剂可进一步增加分枝杆菌感染易感性。

2.结核分枝杆菌是导致免疫抑制治疗患者皮肤感染的罕见原因。

3.免疫损伤患者进行基于T细胞干扰素-γ释放试验的诊断检查结果可靠性较小，因该类患者无反应性。PCR和DNA测序可快速诊断和适当治疗。

信源：DisseminatedMycobacteriumhaemophiluminfectioninarenaltransplantrecipient.BMJCaseRep.

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