贾建平重视脑脊液检查在AD诊断中的作

中、晚期阿尔茨海默病(Alzheimersdisease，AD)的治疗效果不佳，研究的注意力已转向其早期诊断和早期干预。长期以来，AD的诊断应用年美国神经病学、语言障碍和卒中-老年性痴呆和相关疾病学会(NINCDS-ADRDA)标准。但由于缺乏诊断性标志物，导致其特异度较低，区别AD和健康老人的特异度为69%，区别AD和其他痴呆类型的特异度只有23%。

因此，年Dubois等提出了修订的AD诊断标准。新标准打破了既往AD排除性诊断模式(符合痴呆的标准，符合AD发生和发展的特点，并能排除痴呆由其他原因导致)，直接以AD的临床特征和生物标志物为诊断条件，强调了生物标志物对诊断的作用，以期提高诊断的早期和准确性。

年Dubois等在Lancet上提出修订AD的新定义，明确AD是一临床生物统一体，再次强调生物标志物在AD中的作用。《中国痴呆与认知障碍诊治指南》根据国际趋势也积极提倡脑脊液检查。虽然目前生物标志物在临床诊断、治疗中的应用已经成为一种趋势，但脑脊液检查在AD诊断中的作用尚未被医师和患者广泛接受和认可。我们就脑脊液在AD诊断中的作用做一讨论和评述。

脑脊液是最早反映AD病理生理变化的不可替代标志物

AD的主要病理特征包括神经细胞外以β-淀粉样蛋白(β-amyloidprotein，Aβ)沉积为核心形成的老年斑(senileplaque，SP)、细胞内以过度磷酸化的tau蛋白(P-tau)为核心形成的神经原纤维缠结(neurofibrillarytangles，NFT)及神经细胞丢失等。

AD的外周生物标志物大致分为两类：

①病理生理学标志物：能间接反映AD的特征性病理变化，包括脑脊液-Aβ42、脑脊液-tau蛋白和11碳标记的匹兹堡化合物B正电子发射计算机断层显像(11C-PiB-PET);

②形态学标志物：主要反映AD患者的脑形态、结构变化和继发的代谢灌注变化，包括MRI和18氟-氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像(18F-FDG-PET)。

病理生理学标志物与体内的神经病理损害密切相关，而且要早于形态学改变，因此病理生理学标志物适用于AD全过程的诊断，尤其适用于AD的早期诊断。尽管MRI和PET等影像学改变在AD的诊断中有着重要的意义，但脑脊液检查简便易行，且能直接反映脑内Ap和tau蛋白的变化，还有助于与其他疾病进行鉴别，故脑脊液在AD诊断中具有不可替代的作用。

脑脊液检查对AD具有重要的诊断、鉴别诊断和预测作用

较多研究已经证实，脑脊液中Aβ42、总tau蛋白(T-tau)和P-tau等是AD诊断的重要生物标志物，其检测有助于AD与肿瘤、脑炎等相鉴别，并在一定程度上有助于鉴别AD与其他类型痴呆，也是预测轻度认知功能障碍(mildcognitiveimpairment，MCI)向AD转化的重要生物标志物。

1.AD的诊断

AD患者脑组织中以Aβ42为核心的细胞外SP过度沉积导致脑脊液中Aβ42水平降低，细胞内tau蛋白过度磷酸化导致NFT、脑脊液中T-tau和P-tau含量显著增加。年Motter等研究报道AD患者脑脊液中Aβ42水平比健康对照组明显降低，同年，Tato等报道AD患者脑脊液中tau水平比健康对照组明显升高，此后Galasko等和Hulstaert等提出联合检测脑脊液的Aβ42和tau水平更有助于诊断AD，并能从健康老年人群中早期发现AD。

Sunderland等研究发现，当脑脊液Aβ42水平临界值在pg/ml及tau临界值在pg/ml时诊断AD的敏感度和特异度分别是92%和89%，并通过Meta分析证实AD患者脑脊液Aβ42水平降低及tau水平升高。Shaw等认为Aβ42是诊断AD最敏感的生物标志物，敏感度和特异度分别是96.4%和76.9%，总准确性87%，阳性预测值81.8%，阴性预测值95.2%。但是也有一小部分研究表明AD患者脑脊液Aβ42水平无变化甚至升高，可能与不同的试验方法、样本量及患者入选标准等有关。

2.AD的鉴别诊断

关于脑脊液Aβ42水平在AD鉴别诊断中的作用研究结果并不一致，但许多研究报道认为脑脊液tau水平在其他类型痴呆水平比AD降低。脑脊液中T-tau水平升高，反映中枢神经系统神经元变性或轴突损伤，P-tau水平升高间接反映脑实质内NFT的形成。P-tau有P-tau、P-tau、P-tau三种不同磷酸化位点。

免疫学研究指出tau蛋白在苏氨酸磷酸化对于AD是特异的，并在疾病发展早期即可出现，甚至早于微管的形成。因此，P-tau在当前被普遍认为是AD诊断的一个特异性脑脊液生物学标志。年Buerger等研究比较AD和老年抑郁患者，发现脑脊液P-tau水平在AD组比抑郁症组明显升高。

Hampel等报道P-tau鉴别AD和额颞叶痴呆(frontotemporaldementia，FTD)的敏感度和特异度分别是88%和92%。年Buerger等比较检测脑脊液P-tau和T-tau，P-tau鉴别AD与其他类型痴呆的敏感度和特异度分别是90.2%和80.0%，与T-tau相比提高了诊断的准确性(P0.)，尤其是鉴别AD与FTD，敏感度和特异度分别是90.2%和92.3%。但是克雅病(Creutzfeldt-Jakobdisease，CJD)患者脑脊液T-tau含量常明显高于AD，敏感度和特异度分别为93%和90%-%，脑脊液T-tau极度升高多提示CJD的可能性。

Davidsson等报道15例AD、15例FTD、12例对照组脑脊液的有关蛋白质检测，包括前载脂蛋白、载脂蛋白E、b-2巨球蛋白、视黄醇一结合蛋白、tranthyretin(TTR)、泛素(ubiquitin)，发现AD患者脑脊液中上述蛋白质与FTD及对照组比较有改变。最重要的是载脂蛋白的改变，而在FTD中则无类似发现。与AD及健康对照组比较，Gramne样神经内分泌前体(proSAAS)、源自色素上皮细胞因子(PEDF)在FTD脑脊液中有明显改变，而在AD脑脊液中未受影响。测定上述蛋白亦有助于鉴别AD与FTD。

3.AD的预测

AD临床症状发生前几年甚至10多年就已有脑部病理生理改变，而脑脊液直接与中枢神经系统(centralnervoussystem，CNS)的细胞外空间相连，检测脑脊液中Ap和tau蛋白能较客观反映AD脑的早期生物学变化。

升高的脑脊液T-tau可预示MCI患者中潜在的神经轴索损伤和神经元变性。Hampel等报道脑脊液Aβ42预测MCI向AD转化的敏感度是59%，特异度%，T-tau预测MCI向AD转化的敏感度是83%，特异度90%。Herukka等研究发现脑脊液T-tau和P-tau预测MCI转化为AD的敏感度高，而Aβ42预测转化的特异度高，认为联合分析Aβ42和tau水平是预测MCI向AD转化的最好方法。

年Hansson等对MCI患者随访4-6年，发现联合分析基线水平的Aβ42和T-tau水平预测MCI转化为早期AD的敏感度和特异度分别是95%和83%，危险比是17.7，联合分析T-tau和Aβ42/P-tau比值可得到相似结果。另外，脑脊液中P-tau亦可以作为检测MCI向AD转化及认知功能下降的预示性指标。

在一项长期研究中，与健康对照相比，77例MCI患者的脑脊液P-tau升高，升高的脑脊液P-tau水平与认知功能下降明显相关，预示了AD的发生。Ewers等研究报道P-tau能有效预测MCI向AD转化，敏感度在66.7%-%，特异度在66.7%-77.8%。年Brys等对MCI患者随访2年，MCI转化为AD组患者基线水平的P-tau预测转化最准确(80%)。

Mattsson等对欧洲12个研究中心例认知功能障碍患者的前瞻队列研究随访2年，发现联合检测Aβ42/P-tau比值和T-tau预测早期AD的敏感度83%，特异度72%，阳性预测值62%，阴性预测值88%。

许多研究已证实检测脑脊液Aβ42及tau水平在AD诊断、鉴别诊断及预测转化中的作用，但研究结果并不完全一致.考虑原因主要是样本量大小不一致，样本的收集方法、准备和分析在各实验室变化很大，缺乏对变量如年龄.性别、种族及载脂蛋白E基因型的调整，且实验方法也有差异，这些均影响实验结果。因此，我们应采取标准化方案用于临床评估、样本分析及统计评价。

4.常规项目检测

包括脑脊液压力、细胞计数、糖定量、蛋白定量、蛋白电泳检查和病原学检查等，对排除中枢神经系统炎症、脱髓鞘疾病、感染性疾病和血管炎性疾病等所致的非AD性痴呆有一定的意义。

今后的工作

重视脑脊液检测的研究对于防治AD具有十分重要的意义。脑脊液检测的研究工作虽然在世界上已经成为常规，但在我国尚未全面展开。既往许多研究已得出脑脊液检查(尤其是Aβ和Tau)在AD诊断和鉴别诊断以及预测MCI向AD转化有肯定价值的结果。年国际阿尔茨海默病指南提出脑脊液检查应作为AD和MCI诊断的常规检查，因此，我国也应该重视并提倡诊断AD时进行脑脊液检查。

但目前国内多数同行尚未对其在AD诊断中的作用形成足够认识，因此需要我们做更多推广工作。主要原因是多数医师尚未认识到脑脊液生物标志物检查在AD早期诊断、鉴别诊断及转归中的重要作用，只是考虑到腰椎穿刺为有创检查。临床实践中脑炎、肿瘤等患者对腰椎穿刺已是普遍接受的常规检查，主要考虑到它对诊断的重要意义。

对AD患者来说，多项研究已经证实了脑脊液检查不仅有诊断意义，还对MCI转归有着不可替代的预测意义。我们应该按照国际普遍接受的观点，对有主观记忆功能障碍并经客观评价有认知损害的老年人(尤其是有AD家族史)，进行脑脊液常规检查和Aβ42、T-tau、P-tau等检测，以便及早发现、诊断和治疗AD。

来源：中华神经科杂志，年09月18日

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