2016年EASL丙型肝炎治疗推荐意见要

　　欧洲肝脏研究学会（EASL）于年对丙型肝炎治疗的推荐意见进行了修订更新，近日发表于其官方杂志JournalofHepatology，新版推荐意见仍沿用GRADE系统，证据质量分为高（A）、中（B）、低（C），推荐等级分为强（1）、弱（2）。新版推荐意见的要点如下：

一、急、慢性丙型肝炎的诊断

　　●抗-HCV抗体是诊断HCV感染的一线诊断性检测（A1）。

　　●在怀疑为急性丙型肝炎的情况下，或者在免疫功能低下的患者中，HCVRNA检测应该作为初始评估的一部分（A1）。

　　●如果检出抗-HCV抗体，应该采用灵敏的分子方法测定HCVRNA（A1）。

　　●对于抗-HCV阳性、HCVRNA阴性的个体，应该于3个月后再次进行HCVRNA检测，以确认是否真的清除病毒（A1）。

　　●HCV核心抗原是HCV复制的替代指标，当不能进行或者不能支付HCVRNA检测时，HCV核心抗原可代替HCVRNA，用于急性或慢性感染的诊断（核心抗原检测对于检出病毒复制的灵敏度稍低于HCVRNA检测）（A1）。

二、慢性丙型肝炎的筛查

　　●应该根据当地HCV感染的流行病学，确定HCV感染的筛查策略，理想情况是在国家计划的框架内（A1）。

　　●目前，HCV感染的筛查是基于抗-HCV抗体的检出（A1）。

　　●干血斑上的全血样本可用于替代静脉穿刺获取的血清或血浆（A1）。

　　●应用血清、血浆、手指针刺全血或唾液作为基质的快速诊断性检测，可用于代替经典的酶免疫分析法（EIA），以促进抗-HCV抗体筛查和扩大医疗服务的覆盖面（A1）。

　　●如果检出抗-HCV抗体，应该测定HCVRNA，或者不能进行或者不能支付HCVRNA检测时，测定HCV核心抗原作为替代指标，以确定患者为现症感染（A1）。

三、HCV治疗的目标和终点

　　●治疗目标为治愈HCV感染，以预防肝硬化、肝硬化失代偿、肝细胞肝癌（HCC）、严重的肝外表现和死亡（A1）。

　　●治疗终点为治疗结束后12周（SVR12）和（或）24周（SVR24）时，采用灵敏的检测方法，在血液中检测不出HCVRNA（检测下限≤15IU/mL）（即持续病毒学应答，SVR）（A1）。

　　●如果不能进行或者不能支付HCVRNA检测，治疗之前检出HCV核心抗原的患者于治疗结束后12周（SVR12）和（或）24周（SVR24）时，检测不出HCV核心抗原，是治疗的替代终点（A1）。

　　●对于进展期肝纤维化（advancedfibrosis，METAVIR分期为F3）和肝硬化患者，清除HCV可降低失代偿的发生率，并且虽然不能完全消除，但可以降低HCC的风险。对于这些患者，应该继续进行HCC的监测（A1）。

四、治疗前评估

　　（一）寻找其他肝病原因，评估肝病严重度

　　●应该确定HCV感染和肝病之间的因果关系（A1）。

　　●必须对共存疾病促使肝病进展的情况进行评估，并且实施适当的纠正措施（A1）。

　　●在治疗之前，应该对肝病严重度进行评估。识别肝硬化患者特别重要，因为必须采取适合他们的治疗方案和治疗后监测（A1）。

　　●最初可以应用无创性方法，对肝纤维化分期进行评估，将肝活检保留用于不确定的情况或者可能存在其他病因时（A1）。

　　●应该确定心脏和肾脏功能（A1）。

　　（二）HCVRNA或HCV核心抗原检测/定量，确定HCV基因型，HCV耐药检测

　　●应该通过检测下限≤15IU/mL的灵敏方法，对HCVRNA进行检测和定量（A1）。

　　●如果不能进行或者不能支付HCVRNA检测，通过EIA进行HCV核心抗原检测和定量，可以被用作HCV复制的替代指标（A1）。

　　●在开始治疗之前，必须对HCV基因型和基因1型的亚型（1a或1b）进行评估，并且和其他参数一起，用于确定治疗方案（A1）。

　　●并不推荐在治疗之前对HCV耐药进行系统化检测，事实上，在治疗之前对HCV耐药进行系统化检测，将严重限制患者得到治疗的机会，治疗方案的优化并不需要这一信息（B1）。

　　●医生如果方便进行可靠检测，评估HCV对NS5A抑制剂的耐药（氨基酸24-93位点），则可以应用这些结果指导他们的决定。检测应该基于种群测序[将耐药相关替换（RAS）报告为“存在”或“无”]或切点值为15%的深度测序（必须15%以上的生成序列存在RAS，才考虑为耐药突变）（B1）。

五、治疗的适应证：哪些患者需要治疗？

　　●所有初治和经治的HCV所致代偿期或失代偿期慢性肝病患者，均必须考虑治疗（A1）。

　　●对于明显的肝纤维化（significantfibrosis，METAVIR分期为F2或F3）或肝硬化，包括失代偿期（Child-PughB级或C级）肝硬化患者、具有临床显著性肝外表现（例如，与HCV相关性混合性冷球蛋白血症有关的症状性血管炎、HCV免疫复合物相关性肾病和非霍奇金B细胞淋巴瘤）的患者、肝移植后HCV复发的患者以及具有传播HCV风险的个体（活跃的注射吸毒者、具有高危性习惯的男男性行为者、想要怀孕的育龄期女性、血液透析患者、犯人），应立即考虑治疗（A1）。

　　●终末期肝病模型（MELD）积分≥18～20、有肝移植指征的失代偿期肝硬化患者应该首先接受移植，移植后接受治疗。如果等待时间超过6个月，这些患者可以于移植前接受治疗（B1）。

　　●对由于非肝脏相关并存病所致预期寿命有限的患者，不推荐治疗（B2）。

　　●国家消除计划要求发展经济伙伴关系，并且规划促进无限制获得治疗的机会（B1）。

　　年欧洲可用的药物

　　表1.年，在欧洲得到批准的HCV直接作用抗病毒药物（DAA）和利巴韦林

　　●HCVDAA可能有许多复杂的药物相互作用，因此，对所有接受DAA治疗的患者，应该考虑药物相互作用的可能性，要求在开始治疗之前以及治疗期间开始其他用药之前，对药物相互作用的风险进行周密评估（A1）。

　　●每种DAA的处方信息包含药物相互作用的重要信息。重要的网络资源为 　　●对HIV-HCV合并感染患者的治疗，药物相互作用是关键考虑因素，应用特定的DAA方案时，密切注意禁忌、不推荐应用或需要调整剂量的抗HIV药物至关重要（A1）。

　　●应该对患者坚持治疗、遵循剂量建议以及报告非处方药物、通过互联网购买药物以及舞会或消遣性毒品应用的重要性进行教育（B1）。

　

　六、慢性丙型肝炎，包括无肝硬化和代偿期（Child-PughA级）肝硬化患者的治疗

　　表2.不同基因型慢性丙型肝炎肝炎当前可用的有效无干扰素联合治疗方案

　　●对HCV/HIV合并感染者的HCV治疗指征与HCV单独感染的患者相同（A1）。

　　●由于无IFN方案的病毒学功效、应用方便和耐受性，它们是无肝硬化或代偿期（Child-PughA级）肝硬化HCV单独感染和HIV合并感染患者的最佳选择（A1）。

　　●由于与无HIV感染患者治疗的病毒学结果完全相同，同样的无IFN治疗方案可用于HIV合并感染患者。如果与抗逆转录病毒药物发生相互作用，可能需要改变治疗或调整剂量（A1）。

　　（一）基因1型HCV感染的治疗

　　基因1型，方案1：索磷布韦/来迪派韦

　　●基因1型HCV感染患者可以应用固定剂量的索磷布韦（mg）和来迪派韦（90mg）单片药物联合治疗，每日服用1次（A1）。

　　●有或无代偿期肝硬化的初治患者应该应用固定剂量的索磷布韦和来迪派韦联合治疗12周，不用利巴韦林（A1）。

　　●如果无肝硬化初治患者的基线HCVRNA水平（6.8Log）IU/mL，治疗可缩短至8周，对F3纤维化患者应该加以谨慎（B1）。

　　●有或无代偿期肝硬化的经治、DAA初治基因1b型感染患者应该应用固定剂量的索磷布韦和来迪派韦治疗12周，不用利巴韦林（A1）。

　　●有或无代偿期肝硬化的经治、DAA初治基因1a型感染患者应该应用固定剂量的索磷布韦和来迪派韦联合治疗12周，每日应用基于体重的利巴韦林（75kg或≥75kg的患者分别为或mg）（A1）。

　　●如果进行了可靠的NS5A耐药检测，有或无代偿期肝硬化的经治、DAA初治基因1a型感染患者在基线时检出存在NS5ARAS，导致对来迪派韦高水平耐药者（M28A/G/T、Q30E/G/H/K/R、L31M/V、P32L/S、H58D和/或Y93C/H/N/S），应该应用固定剂量的索磷布韦和来迪派韦治疗12周，联合应用利巴韦林，基线时无来迪派韦RAS者可以应用固定剂量的索磷布韦和来迪派韦治疗12周，不用利巴韦林（B1）。

　　●对应用利巴韦林有禁忌证或者对利巴韦林治疗耐受性差的经治、DAA初治基因1a型感染患者，应该接受固定剂量的索磷布韦和来迪派韦治疗24周，不用利巴韦林（B1）。

　　基因1型，方案2：索磷布韦/velpatasvir

　　●基因1型HCV感染患者可以应用固定剂量的索磷布韦（mg）和velpatasvir（mg）单片药物联合治疗，每日服用1次（A1）。

　　●有或无代偿期肝硬化的初治和经治患者应该应用固定剂量的索磷布韦和velpatasvir联合治疗12周，不用利巴韦林（A1）。

　　基因1型，方案3：利托那韦增效的paritaprevir、ombitasvi和达塞布韦

　　●基因1型HCV感染患者可以应用固定剂量的ombitasvir（12.5mg）、paritaprevir（75mg）和利托那韦（50mg）单片药物（每日1次，随食物服用2片）以及达塞布韦（mg）（每次1片，每日2次）联合治疗（A1）。

　　●有或无代偿期肝硬化的基因1b型感染患者应该接受ombitasvir、paritaprevir和利托那韦加达塞布韦联合治疗12周，不用利巴韦林（A1）。

　　●无肝硬化的基因1b亚型感染初治患者可以接受ombitasvir、paritaprevir和利托那韦加达塞布韦联合治疗8周，不用利巴韦林，对F3纤维化患者应该加以谨慎（B1）。

　　●无肝硬化的基因1a亚型感染患者应该接受ombitasvir、paritaprevir和利托那韦加达塞布韦联合治疗12周，每日应用基于体重的利巴韦林（75kg或≥75kg的患者分别为或mg）（A1）。

　　●代偿期肝硬化的基因1a亚型感染患者应该接受ombitasvir、paritaprevir和利托那韦加达塞布韦联合治疗24周，每日应用基于体重的利巴韦林（75kg或≥75kg的患者分别为或mg）（A1）。

　　基因1型，方案4：grazoprevir/elbasvir

　　●基因1型HCV感染患者可以应用固定剂量的grazoprevir（mg）和elbasvir（50mg）单片药物联合治疗，每日服用1次（A1）。

　　●有或无代偿期肝硬化的初治和经治基因1b亚型感染患者应该接受grazoprevir和elbasvir联合治疗12周，不用利巴韦林（A1）。

　　●如果未进行NS5A耐药检测，基线HCVRNA水平IU/mL（5.9log10IU/mL）的有或无代偿期肝硬化的初治和经治基因1a亚型感染患者应该接受grazoprevir和elbasvir联合治疗16周，每日应用基于体重的利巴韦林（75kg或≥75kg的患者分别为或mg），基线HCVRNA水平≤IU/mL（5.9logIU/mL）的有或无代偿期肝硬化的基因1a亚型感染患者应该接受grazoprevir和elbasvir联合治疗12周，不用利巴韦林（B1）。

　　●如果进行了可靠的NS5A耐药检测，基线HCVRNA水平IU/mL，或者存在NS5ARAS，导致对elbasvir耐药者（M28A/G/T、Q30E/G/H/K/R、L31M/V、P32L/S、H58D和/或Y93C/H/N/S）的有或无代偿期肝硬化的初治和经治基因1a型感染患者应该接受grazoprevir和elbasvir联合治疗16周，每日应用基于体重的利巴韦林（75kg或≥75kg的患者分别为或mg），基线HCVRNA水平≤IU/mL以及HCVRNA水平IU/mL、无NS5ARAS的有或无代偿期肝硬化的基因1a亚型感染患者应该接受grazoprevir和elbasvir联合治疗12周，不用利巴韦林（B1）。

　　基因1型，方案5：索磷布韦和达拉他韦

　　●基因1型HCV感染患者可以应用1片索磷布韦（mg）和另外1片来迪派韦（90mg）联合治疗，每日服用1次（A1）。

　　●HIV合并感染患者接受利托那韦或cobicistat增效的atazanavir或cobicistat增效的elvitegravir时，必须将达拉他韦的剂量调整至30mg，HIV合并感染患者接受efavirenz时，必须将达拉他韦的剂量调整至90mg（B1）。

　　●有或无代偿期肝硬化的初治患者应该应用索磷布韦和达拉他韦联合治疗12周，不用利巴韦林（A1）。

　　●有或无代偿期肝硬化的经治、DAA初治基因1b型感染患者应该应用索磷布韦和达拉他韦联合治疗12周，不用利巴韦林（A1）。

　　●基于应用等价的索磷布韦和来迪派韦联合治疗的数据，对于接受索磷布韦和达拉他韦联合治疗12周的有或无代偿期肝硬化的经治、DAA初治基因1a型感染患者，推荐加用每日基于体重的利巴韦林（75kg或≥75kg的患者分别为或mg）（C2）。

　　●如果进行了可靠的NS5A耐药检测，基线检出NS5ARAS的有或无代偿期肝硬化的经治、DAA初治基因1a型感染患者应该应用索磷布韦和达拉他韦联合治疗12周，联合应用利巴韦林，而基线无NS5ARAS者可以应用索磷布韦和达拉他韦联合治疗12周，不用利巴韦林（C2）。

　　●对应用利巴韦林有禁忌证或者对利巴韦林治疗耐受性差的经治、DAA初治基因1a型感染患者应该接受索磷布韦和达拉他韦联合治疗24周，不用利巴韦林（B1）。

　　（二）基因2型HCV感染的治疗

　　基因2型，方案1：索磷布韦/velpatasvir

　　●基因2型HCV感染患者可以应用固定剂量的索磷布韦（mg）和velpatasvir（mg）单片药物联合治疗，每日服用1次（A1）。

　　●有或无代偿期肝硬化的初治和经治患者应该应用固定剂量的索磷布韦和velpatasvir联合治疗12周，不用利巴韦林（A1）。

　　基因2型，方案2：索磷布韦和达拉他韦

　　●基因2型HCV感染患者可以应用每日索磷布韦（mg）和每日达拉他韦（60mg）联合治疗（B1）。

　　●有或无代偿期肝硬化的初治和经治患者应该应用索磷布韦和达拉他韦联合治疗12周，不用利巴韦林（B1）。

　　（三）基因3型HCV感染的治疗

　　基因3型，方案1：索磷布韦/velpatasvir

　　●基因3型HCV感染患者可以应用固定剂量的索磷布韦（mg）和velpatasvir（mg）单片药物联合治疗，每日服用1次，应用或不用利巴韦林（A1）。

　　●无肝硬化的初治患者应该应用固定剂量的索磷布韦和velpatasvir联合治疗12周，不用利巴韦林（A1）。

　　●如果未进行NS5A耐药检测，无肝硬化的经治患者以及有代偿期肝硬化的初治和经治患者应该应用固定剂量的索磷布韦和velpatasvir联合治疗12周，每日应用基于体重的利巴韦林（75kg或≥75kg的患者分别为或mg）（A1）。

　　●如果进行了可靠的NS5A耐药检测，基线检出NS5ARASY93H的无肝硬化的经治患者以及有代偿期肝硬化的初治和经治患者应该应用固定剂量的索磷布韦和velpatasvir联合治疗12周，每日应用基于体重的利巴韦林（75kg或≥75kg的患者分别为或mg），而基线无NS5ARASY93H者应该接受固定剂量的索磷布韦和velpatasvir联合治疗12周，不用利巴韦林（A1）。

　　●在技术上，对基因3型HCV进行NS5A耐药检测可能有挑战性，所以并不能保证所有病例的结果可靠（B2）。

　　●对应用利巴韦林有禁忌证或者对利巴韦林治疗耐受性差的患者应该接受索索磷布韦和velpatasvir联合治疗24周，不用利巴韦林（C1）。

　　基因3型，方案2：索磷布韦和达拉他韦

　　●基因3型HCV感染患者可以应用每日索磷布韦（mg）和每日达拉他韦（60mg）联合治疗（A1）。

　　●无肝硬化的基因3型HCV感染初治患者应该应用索磷布韦和达拉他韦联合治疗12周，不用利巴韦林（B1）。

　　●如果未进行NS5A耐药检测，无肝硬化的基因3型HCV感染经治患者应该应用索磷布韦和达拉他韦联合治疗12周，每日应用基于体重的利巴韦林（75kg或≥75kg的患者分别为或mg）（B1）。

　　●如果进行了可靠的NS5A耐药检测，基线检出NS5ARASY93H的无肝硬化经治患者以及有代偿期肝硬化的初治和经治患者应该应用索磷布韦和达拉他韦联合治疗12周，每日应用基于体重的利巴韦林（75kg或≥75kg的患者分别为或mg），基线无NS5ARASY93H者应该接受索磷布韦和达拉他韦联合治疗12周，不用利巴韦林（B1）。

　　●有肝硬化的基因3型HCV感染初治和经治患者应该应用索磷布韦和达拉他韦联合治疗24周，每日应用基于体重的利巴韦林（75kg或≥75kg的患者分别为或mg）（C1）。

　　●对应用利巴韦林有禁忌证或者对利巴韦林治疗耐受性差的患者应该接受索磷布韦和达拉他韦联合治疗24周，不用利巴韦林（C1）。

　　（四）基因4型HCV感染的治疗

　　基因4型，方案1：索磷布韦/来迪派韦

　　●基因4型HCV感染患者可以应用固定剂量的索磷布韦（mg）和来迪派韦（90mg）单片药物联合治疗，每日服用1次（A1）。

　　●有或无代偿期肝硬化的初治患者应该应用固定剂量的索磷布韦和来迪派韦联合治疗12周，不用利巴韦林（A1）。

　　●有或无代偿期肝硬化的经治患者应该应用固定剂量的索磷布韦和来迪派韦联合治疗12周，每日应用基于体重的利巴韦林（75kg或≥75kg的患者分别为或mg）（B1）。

　　●对应用利巴韦林有禁忌证或者对利巴韦林治疗耐受性差的有或无代偿期肝硬化的经治患者，应该接受固定剂量的索磷布韦和来迪派韦联合治疗24周，不用利巴韦林（B1）。

　　基因4型，方案2：索磷布韦/velpatasvir

　　●基因4型HCV感染患者可以应用固定剂量的索磷布韦（mg）和velpatasvir（mg）单片药物联合治疗，每日服用1次（A1）。

　　●有或无代偿期肝硬化的初治患者应该应用固定剂量的索磷布韦和velpatasvir联合治疗12周，不用利巴韦林（A1）。

　　基因4型，方案3：ombitasvir/paritaprevir利托那韦

　　●基因4型HCV感染患者可以应用固定剂量的ombitasvir（12.5mg）、paritaprevir（75mg）和利托那韦（50mg）单片药物联合治疗（每日1次，随食物服用2片药物），不用达塞布韦（A1）。

　　●有或无代偿期肝硬化的基因4型HCV感染患者应该应用固定剂量的ombitasvir、paritaprevir和利托那韦联合治疗12周，每日应用基于体重的利巴韦林（75kg或≥75kg的患者分别为或mg）（A1）。

　　基因4型，方案4：grazoprevir/elbasvir

　　●基因4型HCV感染患者可以应用固定剂量的grazoprevir（mg）和elbasvir（50mg）单片药物联合治疗，每日服用1次（A1）。

　　●有或无代偿期肝硬化的基因4型HCV感染初治患者应该接受grazoprevir和elbasvir联合治疗12周，不用利巴韦林（A1）。

　　●根据基因1a型患者类推，基线HCVRNA水平IU/mL的有或无代偿期肝硬化的基因4型HCV感染经治患者应该接受grazoprevir和elbasvir联合治疗16周，每日应用基于体重的利巴韦林（75kg或≥75kg的患者分别为或mg）（B2）。

　　基因4型，方案5：索磷布韦和达拉他韦

　　●基因4型HCV感染患者可以应用每日索磷布韦（mg）和每日达拉他韦（60mg）联合治疗（B2）。

　　●有或无肝硬化的初治患者应该应用索磷布韦和达拉他韦联合治疗12周，不用利巴韦林（B2）。

　　●基于其他联合的数据，有或无代偿期肝硬化的经治患者应该应用索磷布韦和达拉他韦联合治疗12周，每日应用基于体重的利巴韦林（75kg或≥75kg的患者分别为或mg）（B2）。

　　●对应用利巴韦林有禁忌证的有或无代偿期肝硬化的经治患者，必须考虑将治疗时间延长至24周（B2）。

　　基因4型，方案6：索磷布韦和西美瑞韦

　　●基因4型HCV感染患者可以应用每日索磷布韦（mg）和每日西美瑞韦（mg）联合治疗（A1）。

　　●有或无肝硬化的初治患者应该应用索磷布韦和西米瑞韦联合治疗12周，不用利巴韦林（A1）。

　　●基于其他联合的数据，有或无代偿期肝硬化的经治患者应该应用索磷布韦和西美瑞韦联合治疗12周，每日应用基于体重的利巴韦林（75kg或≥75kg的患者分别为或mg）（B1）。

　　●对应用利巴韦林有禁忌证的有或无代偿期肝硬化的经治患者，必须考虑将治疗时间延长至24周（C1）。

　　（五）基因5或6型HCV感染的治疗

　　基因5或6型，方案1：索磷布韦/来迪派韦

　　●基因5或6型HCV感染患者可以应用固定剂量的索磷布韦（mg）和来迪派韦（90mg）单片药物联合治疗，每日服用1次（A1）。

　　●有或无代偿期肝硬化的初治患者应该应用固定剂量的索磷布韦和来迪派韦联合治疗12周，不用利巴韦林（B1）。

　　●基于基因1型HCV感染患者的数据，有或无代偿期肝硬化的基因5或6型HCV感染经治患者应该应用索磷布韦和来迪派韦联合治疗12周，每日应用基于体重的利巴韦林（75kg或≥75kg的患者分别为或mg）（B1）。

　　●对应用利巴韦林有禁忌证或者对利巴韦林治疗耐受性差的有或无代偿期肝硬化的经治患者，应该接受固定剂量的索磷布韦和来迪派韦联合治疗24周，不用利巴韦林（B1）。

　　基因5或6型，方案2：索磷布韦/velpatasvir

　　●基因5或6型HCV感染患者可以应用固定剂量的索磷布韦（mg）和velpatasvir（mg）单片药物联合治疗，每日服用1次（A1）。

　　●有或无代偿期肝硬化的初治和经治患者应该应用固定剂量的索磷布韦和velpatasvir联合治疗12周，不用利巴韦林（A1）。

　　基因5或6型，方案3：索磷布韦和达拉他韦

　　●基因5或6型HCV感染患者可以应用每日索磷布韦（mg）和每日达拉他韦（60mg）联合治疗（B1）。

　　●有或无肝硬化的初治患者应该应用索磷布韦和达拉他韦联合治疗12周，不用利巴韦林（B2）。

　　●基于其他联合的数据，有或无代偿期肝硬化的经治患者应该应用索磷布韦和达拉他韦联合治疗12周，每日应用基于体重的利巴韦林（75kg或≥75kg的患者分别为或mg）（B2）。

　　●对应用利巴韦林有禁忌证的有或无代偿期肝硬化的经治患者，必须考虑将治疗时间延长至24周（B2）。

未完待续！敬请 　　1.有或无肝移植指征的严重肝病患者以及肝移植后患者的治疗

　　2.特殊人群的治疗

　　3.治疗监测

　　4.提高治疗依从性的措施

　　5.获得SVR患者的治疗后随访

　　6.未获得SVR者的再治疗

　　7.未治疗患者和治疗失败患者的随访

　　8.急性丙型肝炎的治疗

（来源：《国际肝病》编辑部）

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