抗中性粒细胞胞浆抗体相关性肾炎的循证治疗

陈旻,赵明辉.抗中性粒细胞胞浆抗体相关性肾炎的循证治疗[J/CD].中华肾病研究电子杂志,,1(2):90-93.

赵明辉，男，医院肾内科，教授、博士生导师。年毕业于北京医科大学，英国留学博士。北京大学-清华大学生命科学联合中心临床研究员。国家杰出青年科学基金获得者。担任医院肾内科主任、卫生部肾脏疾病重点实验室主任和教育部慢性肾脏病防治重点实验室主任。主要学术任职包括ISN教育委员会委员、ISN-GO东亚委员会委员；Nephrology责任编委。中国医师协会肾脏医师分会副会长、中华肾脏病杂志副总编、中国实用内科杂志副主编。目前主持国家自然科学基金创新研究群体基金。发表SCI收录论文余篇。年获得国家科技进步二等奖，年获得教育部自然科学一等奖。年获得中国青年科技奖；年入选“新世纪百千万人才工程”国家级人选。年获国务院政府特殊津贴。

抗中性粒细胞胞浆抗体相关小血管炎是一组累及全身多系统的疾病，肾脏是其最常受累的器官，其治疗分为初始治疗、维持治疗和复发治疗，初始治疗应用糖皮质激素联合细胞毒性药物（特别是环磷酰胺或利妥昔单抗），对于重症患者可采取大剂量甲泼尼龙冲击和（或）血浆置换治疗。维持治疗主要是长期应用免疫抑制剂治疗，特别是硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯等。复发的患者可以根据其复发的程度适当增加糖皮质激素和（或）免疫抑制剂的剂量，严重者则需要重新应用初始治疗。

　抗中性粒细胞胞浆抗体；　免疫抑制治疗

系统性血管炎是指以血管壁的炎症和纤维素样坏死为病理特征的一组系统性疾病，可分为原发性和继发性。在原发性小血管炎中，部分疾病与抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophilcytoplasmicantibodies,ANCA）密切相关，后者是其特异性的血清学诊断工具，因而称之为ANCA相关小血管炎（ANCA-associatedvasculitis,AAV），包括肉芽肿性多血管炎过去称为韦格纳肉芽肿病、显微镜下型多血管炎、变应性肉芽肿性血管炎。AAV可以累及全身多系统，肾脏是最常受累的器官，肾脏受累典型的病理表现是少免疫沉积性坏死性新月体性肾炎，又称之为ANCA相关性肾炎(ANCA-associatedglomerulonephritis），临床上常表现为急进性肾炎综合征，肾功能下降常常进展迅速、预后凶险，如不及时治疗常常迅速进展到终末期肾脏病；而早期诊断并给予及时正规的治疗可以使患者的预后得到明确的改善。

ANCA相关性肾炎的治疗主要分为初始治疗（亦称为“诱导缓解治疗”）、维持治疗和复发的治疗。分别介绍如下。

一、初始治疗

目前，糖皮质激素联合环磷酰胺仍然是治疗AAV的标准方案，80%~90%的病人可以获得完全缓解或部分缓解。泼尼松（龙）初期治疗为1mg/(kg·d)，4~6周，病情控制后可逐步减量。环磷酰胺口服剂量一般为2mg/(kg·d)，持续3~6个月。对于老年患者和肾功能不全者，环磷酰胺应酌情减量。近年来的循证医学证据表明环磷酰胺静脉冲击疗法可以取代环磷酰胺每日口服的疗法。其中最著名的研究是欧洲血管炎研究组（EuropeanVasculitisStudyGroup,EUVAS）的一项随机对照研究[1]，该研究入组了例AAV患者，都应用标准的糖皮质激素治疗，随机分成两组，分别接受环磷酰胺静脉冲击（2~3周1次，每次15mg/kg）与环磷酰胺口服[2mg/(kg·d)]治疗。结果表明，两组诱导缓解率相似，但由于静脉冲击疗法的环磷酰胺累计剂量小，因此感染、白细胞减少等不良反应的发生率显著偏低，静脉冲击组的复发率稍高于口服组，但差异没有统计学意义。

糖皮质激素联合利妥昔单抗可以作为非重症AAV或应用环磷酰胺有禁忌的患者的另一可选择的方案（1B级证据），这一建议主要的循证医学证据来源于两个大型的随机对照研究[2-3]。在第一项研究中，44例新发的AAV患者按照3︰1的比例随机分配到利妥昔单抗（mg/m2，每周1次，共4次）加环磷酰胺（15mg/kg，共2次）治疗组和环磷酰胺治疗组（15mg/kg，每2周1次，共3次，继之以每3周1次，最多10次），两组病人均接受甲泼尼龙的冲击治疗继之以口服糖皮质激素治疗，两组的缓解率和严重不良事件的发生率均相仿。在另一项研究中，例AAV患者随机分成两组，分别接受糖皮质激素联合利妥昔单抗（mg/m2，每1周1次，共4次）和糖皮质激素联合环磷酰胺[2mg/(kg·d)]治疗，结果显示两组的诱导缓解率相似。

有重要脏器受损的活动性重症病人（如存在小血管纤维素样坏死、细胞新月体和肺出血者）初始治疗初期可以应用甲泼尼龙冲击治疗，每日1次或隔日1次，3次为1个疗程，继之以口服糖皮质激素治疗。甲泼尼龙冲击过程中应注意其副作用，特别是感染、水钠潴留、血糖升高等等。

血浆置换的应用指征包括：（1）急性肾衰竭在起病时需要透析者，或血肌酐迅速升高者，其证据主要是EUVAS的多中心随机对照研究（1C级证据），该研究入组例重症急性肾衰竭（初始血肌酐μmol/L）的AAV患者，随机分成两组，一组接受血浆置换治疗（7次），一组接受甲泼尼龙冲击治疗（1g/次，共3次），两组均接受标准的糖皮质激素联合口服环磷酰胺的治疗，结果发现，血浆置换较甲泼尼龙冲击治疗更有利于患者肾功能的恢复（3个月时两组病人摆脱透析的比例分别为69%和49%，１年时进入终末期肾脏病的患者比例分别为19%和43%）[4]。（2）弥漫性肺泡出血者，其证据来源是基于对肺出血的AAV患者回顾性研究的结果（2C级证据），而对于轻症肺泡出血者是否

需要进行血浆置换治疗尚缺乏证据。（3）合并抗肾小球基底膜抗体阳性者，其证据来源是基于抗肾小球基底膜抗体阳性患者的治疗方案（2D级证据）。

起病时需要接受透析治疗的患者，如肾功能经过治疗可以恢复（摆脱透析），其恢复多发生在3个月之内，所以对于那些治疗3个月仍然没有摆脱透析且没有肾外活动性病变者应终止使用环磷酰胺（2C级证据）。

二、维持治疗

AAV或ANCA相关肾炎是一组易于复发的疾病，因此，当病人经过初始治疗达到缓解之后，就应该进入维持治疗（1B级证据），其目的是减少患者的复发。一些队列研究发现，AAV的复发主要发生于初始治疗结束后的18个月内，因此，维持治疗应该持续至少18个月（2D级证据）。鉴于长期应用环磷酰胺的副作用，在进入维持治疗之后，应选用其他副作用较小的免疫抑制剂来替代环磷酰胺。

关于维持治疗的药物选择，硫唑嘌呤[2mg/(kg·d)]是在维持治疗阶段能够替代环磷酰胺证据最强的药物，其证据主要来自EUVAS的CYCAZAREM研究[5]，该研究将例经过糖皮质激素联合环磷酰胺诱导缓解的AAV患者随机分成两组，一组接受硫唑嘌呤[2mg/(kg·d)]进行维持治疗，另一组继续应用环磷酰胺治疗，随访18个月，两组病人的复发率没有显著性差别。因此“改善全球肾脏病预后组织（KidneyDisease:ImprovingGlobalOut







































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