对ANCA相关性血管炎的认识和争议中

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

　　　　　　

对ANCA相关性血管炎的认识和争议（中）

　　　　　　　　　　

2.AAV病因与遗传及环境的关系

　　　　　　　　　　

AAV确切的病因仍不清楚，遗传、环境因素、免疫功能紊乱是ANCA产生和AAV发病的重要原因，但是仍存在较多争议。家族相关遗传性证据和候选基因的研究正在增多，欧洲GPA患者中HLADPB1*较多。欧洲血管炎遗传学协会已经报道了北欧高加索GPA和MPA患者的GWAS研究[6]且GPA和MPA遗传学存在显著差异。经鉴定GPA与HLA-DP、SERPINA1、PRTN3相关，SERPINA1编码a-1antitrypsin，PRTN3编码PR3。而经鉴定MPA与HLA-DQ相关，遗传学结果提示其ANCA(MPO-/PR3-ANCA)的相关性较临床诊断的血管炎类型(MPA/GPA)更符合。既往报道GPA与PTPN22和CTLA-4并未发现相关性，可能与研究样本量较小相关，从而限制了进一步诊治MPA和亚组分析的相关性。

环境因素如空气污染、感染、药物等与AAV关联性同样研究较多[9]。众所周知空气污染物二氧化硅可导致包括AAV在内的多种自身免疫性疾病。金葡菌的肽链与PR3的互补肽链存在较强的同源性，因此金葡菌感染与GPA的发生和复发存在相关性。hLAMP-2(humanlysosome–associatedmembraneprotein-2,抗人溶酶体相关膜蛋白2)抗体同样与G-菌的FimH（大肠杆菌I型菌毛粘附素FimH）存在%的同源性。因此金葡菌与大肠杆菌可能参与疾病的诱导和表达。可卡因使用也可导致包括AAV在内的多种血管炎。PTU（Propylthiouracil,丙基硫氧嘧啶）是最常见的药物诱导的AAV尤其是MPA原因，药物诱导的血管炎发生机制尚不清楚。在药物诱导的AAV患者中存在较原发AAV更多的抗体，提示自身耐受性的调节异常。最近Nakazawa等[7]报道PTU和NETs(neutrophilextracellulartraps,中性粒细胞胞外伴随物)相关，而NETs是中性细胞死亡的唯一可见到形式，并可释放染色质丝以及胞质内蛋白，包括MPO、PR3。体外研究亦发现ANCA可诱导NETs，并且在AAV患者的肾活检组织中也可发现NETs。而NETs中的染色质纤维形式与使用或不使用PTU治疗的中性粒细胞不同，用PTU诱导的异常NETs很少被脱氧核糖核酸酶Ⅰ消化，从而持续表现为MPO和PR3。此外，应用由PTU诱导大鼠免疫产生异常NETs，可产生MPO-ANCA并发生毛细血管炎。这一结果不仅可以解释PTU诱导MPA的发生机制，且产生了一种建立AAV模型的方法。当然近期研究表明补体系统也参与了AAV的发生[8]。　　　　　　

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3.AAV与相关靶抗原。

　　　　　　　　　　　　　　　　

ANCA对诊断AAV具有极其重要价值，通过间接荧光法测定ANCA有胞浆型ANCA以及核周型ANCA和不典型ANCA[10]。MPO和PR3是ANCA的主要靶抗原。MPO主要见于MPA和EGPA，而PR3常常见于GPA。真正的双阳性少见，一旦出现双阳性应怀疑药物诱导的血管炎。ANCA阳性除了与血管炎相关外，还与狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、皮肌炎、炎症性肠病、原发性胆管炎、慢性感染、某些药物使用等相关，主要源于ANCA的靶抗原差异。另外ANCA除了可作为诊断性标记外，其还存在致病性，可激活中性粒细胞、参与疾病活动。尽管如此，血管炎中AAV也可出现ANCA阴性，并且ANCA滴度与疾病活动相关性不大。因此ANCA表位的功能性影响不同可解释临床相关性的差异，但是近期研究证明血管炎自身抗体可能同样非常重要。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

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