规培课堂风湿病概论

主讲：刘秀梅整理：李丹审核：刘秀梅

5月11日晚上6:30，我院风湿免疫科刘秀梅主任为级规培学员进行了第26期规培专题讲座——《风湿病概论》。

一、风湿病概念

风湿性疾病是影响骨、关节及其周围软组织：肌肉、肌腱、筋膜、韧带、神经等的一组疾病。可以是周身性或系统性（结缔组织病），也可是局限性的（肩周炎）。

二、临床特点

属自身免疫病；以血管和结缔组织慢性炎症为病理基础；病变累及包括肌肉和骨骼系统的多个系统；同一疾病，在不同患者的临床谱和预后差异很大；对糖皮质激素的治疗有一定反应；呈发作与缓解交替的慢性病程，只有早期诊断，并进行合理治疗才能使患者得到良好的预后。

三、病理特点：

四、分类（年ARA）

1.弥漫结缔组织病；2.脊柱关节病；3.退性行变：骨关节炎；4.感染因子相关性疾病：反应性关节炎、风湿热；5.与代谢和内分泌相关的：痛风、假性痛风；6.肿瘤相关的：原发的：滑膜，继发的：骨髓瘤，转移瘤；7.神经血管疾病：神经性关节病、雷诺病；8.骨与软骨病：骨质疏松、骨软化、肥大性骨关节病；9.非关节性：椎间盘病变；10.其他有关节症状的：周期性风湿病、间歇性关节积液、慢活肝炎等

弥漫性结缔组织病分类

①类风湿关节炎；②红斑狼疮；③系统性硬化病；④炎症性肌病；⑤血管炎；⑥干燥综合征；⑦重叠综合征；⑧其他：风湿性多肌痛、结节红斑、复发性多软骨炎、抗磷脂综合征

血管炎（年）分类

①大血管炎：巨细胞动脉炎、大动脉炎（Takayasu）；②中等血管炎：结节性多动脉炎、川崎病；③小血管炎：ANCA相关性血管炎、免疫复合物血管炎；④变异性血管炎：白塞病、Cogan综合征；⑤单器官血管炎；⑥与系统性疾病相关的血管炎；⑦与可能的病因相关的血管炎

脊柱关节病分类及临床特点

①强直性脊柱炎；②反应性关节炎和Reiter’s综合征；③银屑病关节炎；④炎症肠病性关节炎；⑤附着点炎；⑥未分化脊柱关节病。

临床特点：血清RF阴性；伴或不伴有脊柱炎的骶髂关节炎；非对称外周关节炎；附着点病变；不同程度的家族聚集倾向；与HLA-B27相关；临床表现相互重叠。

五、实验室及辅助检查

1.血液：血常规、血沉、c-RP、肝功、肾功、免疫球蛋白、补体；2.尿常规；3.自身抗体；4.关节液检查；5.X线；6.超声；7.CT；8.核磁；9.血管造影

风湿病有关的自身抗体：抗核抗体及抗核抗体谱；类风湿关节炎相关抗体；抗中性粒细胞胞浆抗体；抗磷脂抗体；HLA-B27。

（1）抗核抗体谱(antinuclearantibody,ANA)是自身抗体中的一组抗体；1:80提示结缔组织病的可能，对风湿性疾病的诊断和鉴别具有重要意义。

抗核抗体分型：均质型：与ds-DNA、组蛋白有关，许多自身免疫病可出现此种抗体；斑点型：ENA抗体有关；核仁型：与核糖体抗体有关多见于SLE，SSc阳性率可达40%；核膜型：ds-DNA，多见于SLE；着丝点型：主要与雷诺现象有关；胞浆型：Jo-1、AMA、核糖体P蛋白。

抗核抗体临床意义：最常见于弥漫性结缔组织病，如系统性红斑狼疮、混合结缔组织病、硬皮病，干燥综合征等；某些非结缔组织病也可阳性，如慢性活动性肝炎、重症肌无力、慢性淋巴性甲状腺炎、感染、肿瘤等；正常老年人也可出现低滴度的ANA阳性。

抗核抗体阳性率：SLE：活动期95-%；非活动期80-%；药物性狼疮：95-%；MCTD：95-%；SSc：70-90%；pSS：60-80%；PM/DM：40-60%；RA：30-50%；JRA：20-40%；非结缔组织病：10-20%；正常人：5-10%。

抗DNA抗体：抗单链DNA（ss-DNA）抗体：在多种疾病中及正常人血清中存在，因此无特异性，临床意义不大；抗双链DNA（ds-DNA）抗体：对SLE的诊断有较高的特异性，其滴度的高低与疾病的活动性有关。

ENA多肽谱

抗nRNP抗体：抗核内的核糖核蛋白的抗体，在UCTD中几乎均为阳性且滴度较高，其他结缔组织病中阳性率较低，其滴度也低。

抗Sm抗体：核内小核糖体蛋白抗体,是SLE较特异的抗体，约30%SLE病人阳性

抗SSA/SSB抗体：与干燥综合征相关；抗SSB抗体更为特异；常与血管炎、淋巴结肿大、白细胞减少、光过敏、皮损、紫癜等临床症状相关。

抗rRNP抗体：rRNP是胞浆中的一个磷酸蛋白，24-50%活动期SLE病人阳性，与抗dS-DNA的消长相平行，但它不会随病情的缓解立即消失，可持续1-2年后才转阴；中枢神经系统损害病人中阳性率高；在其他结缔组织病中阳性率很低。

抗Scl-70：硬皮病的标记性抗体；40%硬皮病病人中出现，阳性病人发生肺间质病变的危险性。

抗Jo-1抗体：PM/DM的标记性抗体；25%的PM/DM病人此抗体阳性，合并肺间质病变的皮肌炎病人中阳性率高达60%；急性发热、对称性关节炎、技工手、雷诺现象、肌炎并肺间质病变的病人，抗Jo-1抗体（+），称Jo-1抗体综合征

抗着丝点抗体：与雷诺现象和皮肤硬化有关；在Crest综合征（软组织钙化、雷诺现象、食管功能障碍、指端硬化、毛细血管扩张）中有80%为阳性。

（2）RA的自身抗体

类风湿关节炎相关抗体：RF；抗CCP抗体；抗MCV抗体（瓜氨酸化波形蛋白）；AKA(抗角质蛋白抗体)和APF(抗核周因子)等。

类风湿因子（RF)

RF是抗人或动物IgG分子的免疫球蛋白Fc片段的抗体。类型有IgG-RF、IgM-RF、IgA-RF。临床常用的乳胶凝集法检测RF为IgM-RF。

RF的临床意义：约80%的RA病人RF阳性，RF是诊断RA重要血清学标准之一；自身免疫性疾病：干燥综合征、SLE、硬皮病、皮肌炎等；感染性疾病：细菌性心内膜炎、结核、麻风、传染性肝炎、血吸虫病等；非感染性疾病：肝硬化、弥漫性肺间质纤维化、慢活肝、结节病、巨球蛋白血症等；5%正常老年人也可阳性。

在临床上对IgM-RF阴性的RA患者，应检测IgG-RF和IgA-RF，这两种类型的RF对IgG分子特异性较强；RF滴度越高，对RA的诊断特异性越高。

抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA)

ACPA：①抗CCP抗体；②MCV；③APF；④AKA；⑤其他：抗Sa抗体：42.7%的RA患者，且与ACPA相关。

（3）抗中性粒细胞抗体谱（ANCA）

是指与中性粒细胞及单核细胞的胞浆中溶酶体酶发生反应的抗体

cANCA：80%GPA患者血清中存在，特异性为95%；少数MPA、EGPA可有。

pANCA:特异性差，可在MPA、EGPA出现、其他自身免疫性疾病：PBC、UC、AIH、SLE、RA、pSS。

ANCA常与疾病的活动性相关，在治疗后的疾病缓解期ANCA滴度下降或消失。

（4）抗磷脂抗体谱

抗磷脂抗体是指一组能与体内多种含磷脂结构的抗原物质发生反应的抗体。

临床检测的有：1.狼疮抗凝物：是一种免疫球蛋白，抗前凝血酶活性复合物中的磷脂的抗体，检测的试验有部分凝血时间，凝血酶原时间等；2.抗心磷脂抗体：靶抗原主要为与磷脂结合的β2-糖蛋1；3.抗磷脂酸抗体；4.抗磷脂酰丝氨酸；

抗心磷脂抗体（AcL）：原发性抗磷脂综合征多为IgG型；SLE患者中阳性率为30-40%,主要是IgG和IgA型；血栓形成，习惯性流产和血小板减少与IgG抗体有关。

AcL抗体无诊断特异性，可在血小板减少性紫癜、溶血性贫血、桥本氏甲状腺炎、阿狄森氏病、肿瘤、感染等疾病中出现。

抗磷脂综合征：血小板减少；反复动静脉血栓；习惯性流产，网状青斑等临床表现；两次高滴度的AcL（间隔8周）。

（5）人类白细胞抗原

MHC在人类称为人类白细胞抗原（HLA）,分为3种：I类基因：HLA-A、B、C；II类基因：HLA-DR、DQ、DP；III类基因：C4、C2、TNF、HSP70等。

HLA与风湿病的关系

I类抗原：B27--AS及脊柱关节病；B51--白塞病

II类抗原：DR4--RA；DR2、3--SLE

III类抗原：C4、C2--SLE

HLA-B27阳性AS：90%；Reiter综合征：60%-80%；银屑病关节炎：20%-50%；炎症肠病性关节炎：60%；反应性关节炎：80%；正常人：6-8%

六、治疗

一旦诊断，应及早治疗

1、教育

2、药物：非甾类抗炎药、糖皮质激素、改变病情药物（传统药物和生物制剂）

3、辅助治疗：静脉注射丙种球蛋白、血浆置换、血浆免疫吸附等

4、手术

NSAIDs抗炎、止痛、退热、消肿作用。选择性：COX-2抑制剂（如昔布类）；非选择性。

不良反应：胃肠道、肾脏、外周血细胞减少、凝血障碍、再生障碍性贫血、肝功损害等。

剂量个体化

避免两种或两种以上NSAIDs同时服用，只有在一种NSAIDs足量使用1-2周后无效才更改为另一种。

激素

常用激素的种类及特点

长效：地塞米松，倍他米松

中效：强的松，强的松龙，甲基强的松龙

短效：氢化可的松（琥珀酸氢可）

激素不良反应

皮肤：萎缩、痤疮、多毛、紫纹、脂膜炎等

肌肉骨骼：肌痛、肌无力、骨质疏松、无菌性骨坏死

胃肠道：消化性溃疡、胃出血、小肠穿孔、胰腺炎

心血管：高血压、脂质沉淀加速动脉硬化

神经系统：性格改变、情绪不稳、精神失常、睡眠改变

眼：白内障、青光眼、色素膜炎、眼球突出、乳头水肿

内分泌：Cushing综合征、生长迟缓、皮质功能低下、糖尿病

生殖系统：月经不调、流产

代谢：高血脂、低血钾、水钠潴留

其他：继发感染、外周白细胞升高

慢作用抗风湿药

羟氯喹（HCQ）；柳氮磺胺吡啶（SASP）；甲氨喋呤（MTX）；来氟米特（LEF）；硫唑嘌呤（AZA）；环孢素；环磷酰胺（CTX）；霉酚酸酯（MMF）；他克莫司；雷公藤；青霉胺（D-pen）；金诺芬。

生物制剂

TNF-a拮抗剂：依那西普（益赛普）(etanercept)；英夫利昔单抗(infliximab)；阿达木单抗(adalimumab)

IL-1R拮抗剂

IL-6单抗

CTLA4-Ig融合蛋白

抗CD20单抗等

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