综述抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎

医院肾脏科的赵明辉教授等在近期的KidneyDisease杂志上撰写综述，概述了抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）在中国患者的患病率、治疗、结局、预后以及AAV不同结局（包括死亡率、复发、治疗抵抗和终末期肾脏病）的预测因素。

抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）简介

抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）是以坏死性炎症为特点的血管炎，包括显微镜下多血管炎（MPA）、肉芽肿性血管炎（GPA）和嗜酸性肉芽肿性血管炎（EGPA）。AAV最常受累的器官是肺和肾。

ANCA是AAV的血清标志物，免疫荧光下可分为胞浆型（cANCA）和核周型（pANCA）。髓过氧化物酶（MPO）和蛋白酶3（PR3）是ANCA主要的靶抗原，用ELISA法检测可将ANCA分为MPO-ANCA和PR3-ANCA。PR3-ANCA和MPO-ANCA分别在GPA患者和MPA患者中最常见，但是循环中ANCA水平并不总是反映疾病的活动度。

中国AAV的流行病学

目前，还缺乏中国人群AAV确切的患病率数据。年Zhu等分析了例年龄≥65岁接受了肾活检的老年患者，发现例患者（36.5%）是继发性肾小球疾病，其中ANCA相关性肾小球肾炎（44.0%）是主要原因。在急性肾损伤（AKI）的患者（19.5%）中，主要病因是AAV（48.1%）。

在疾病谱方面，中国MPA占据显著的优势，占AAV患者的80%，这与许多白人中的研究相反，尤其是与高纬度的北欧国家中的结果相反，他们当中GPA更常见。相应地，在中国AAV患者中MPO较PR3占有显著的优势。MPO-ANCA和MPA的优势是中国AAV患者的流行病学特征，这些差异是否由遗传或环境因素造成还不清楚。

即使在GPA患者中，也有60%的患者MPO-ANCA阳性。与经典的PR3-ANCA阳性的GPA患者相比，MPO-ANCA阳性的GPA患者眼睛和耳朵受累率较低，初始血清肌酐升高的比例较高，肾组织病理学上慢性损害更多见。

虽然所有年龄段的个体都可能罹患AAV，但40%患者是老年人。与年轻患者相比，老年患者更容易罹患MPA而不是GPA，肺受累更常见更严重。这些结果提示不同年龄的患者可能对疾病亚型有不同的易感性并且AAV受累的器官有所不同。

遗传因素可能参与了AAV的发生。MPO-ANCA阳性的MPA患者中HLA-DRB1*的发生率较正常对照组显著减少，而HLA-DRB1*的发生率显著增加。在PR3-ANCA阳性的患者中，HLA-DRB1*的发生率较对照组显著增加。发现HLA-DPB1rs变异与汉族人群的GPA相关。

虽然有15%~64%接受丙基硫氧嘧啶（PTU）治疗的患者血清ANCA阳性，但我们早期的筛查发现仅有1/4ANCA阳性的患者具有临床血管炎。同原发性AAV相比，PTU诱导的AAV患者器官受累较少，肾脏损伤较轻。同原发性AAV中的MPO-ANCA相比，PTU诱导的MPO-ANCA缺乏IgG3亚型，亲和力较低，并且只识别MPO分子的限制性表位。

与ANCA阳性的患者相比，ANCA阴性的患者蛋白尿水平较高，肾脏预后较差，体征和肾外症状较少。进一步的研究发现ANCA阴性和ANCA阳性的寡免疫复合物新月体肾小球肾炎患者，中性粒细胞的激活和脱颗粒、补体活化的途径以及抗内皮细胞抗体的靶抗原都有所不同。

AAV的治疗

如果不治疗，AAV通常是致命的，6个月的死亡率约为60%，1年的死亡率高达80%。由于免疫抑制疗法的出现，尤其是糖皮质激素联合每日口服环磷酰胺（CTX）的出现，极大地改善了AAV的结局。在此方案治疗下，85%的患者获得缓解。推荐血浆置换用于严重急性肾功能衰竭、肺出血或同时合并抗肾小球基底膜（GBM）抗体的患者。

AAV里程碑式的治疗是糖皮质激素联合每日口服CTX的诱导治疗。但是口服CTX有严重的不良反应，包括继发感染、骨髓抑制，出血性膀胱炎和膀胱肿瘤。口服CTX给药的相关毒性促进了替代免疫抑制治疗的研究。数项研究比较了口服CTX和静注CTX作为诱导缓解治疗方案的有效性和安全性，结果显示两种方案缓解率相似，但是静注CTX与较低的累积剂量和较少的不良反应有关。

基于假定的ANCA的潜在致病性，评估了B细胞的靶向治疗。证实了利妥昔单抗与CTX在初始治疗中具有等效性，不产生更多的不良反应。在病情不严重的患者或者有CTX使用禁忌症的患者中推荐使用利妥昔单抗和糖皮质激素。

在CTX诱导缓解后，应该使用毒性较小的药物来替代CTX作为维持治疗，比如硫唑嘌呤（AZA）、甲氨蝶呤（MTX）、来氟米特（LEF）或吗替麦考酚酯（MMF）。在这些维持治疗的药物中，建议首先AZA。虽然年Guilevin等报道他们的预试验数据提示利妥昔单抗维持治疗、预防复发的效果优于AZA，但是这一结果还需要进一步的研究。

最近证实了补体的替代途径激活在人类AAV的致病机制中发挥重要作用。尤其是C5a在ANCA介导的中性粒细胞活化中起作用。因此，抑制C5a是AAV的潜在治疗方法。CCX，一种人类C5aR的小分子拮抗剂，对人体中的应用进行研究。

对中国AAV患者的治疗方法与以上西方国家推荐的方案一致。早些年，静脉CTX同样也用于维持缓解治疗。在中国，利妥昔单抗用于初始诱导治疗是一种相对较新的方法，还缺乏关于其有效性，不良反应和长期结局得到临床研究。

中国AAV患者的结局

1.死亡率和继发感染

在免疫抑制诱导治疗出现之前，AAV的预后很差，血管炎活动是最常见的死亡原因。CTX和糖皮质激素极大地改善了AAV的预后，但是继发感染代替血管炎活动成为了死亡的主要原因。医生应该尤其







































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