中枢神经系统炎性脱髓鞘病是一种后天获得性特发性病变，以在炎性背景中髓鞘脱失而轴索相对保留为特征。这组大的疾病谱中包括多发性硬化（multiplesclerosis，MS）及其急性亚型（Marburgdisease），视神经脊髓炎，Balos同心圆性硬化症，急性播散性脑脊髓炎及其超急性亚型（急性出血性白质脑炎）。其中，MS最常见，是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎症性脱髓鞘疾病，也是造成年轻人非外伤性残疾的常见病因，其病因及病理机制尚不明确。

MS好发于青壮年，女性更多见。MS病灶具有时间和空间多发的特点，按照病程分为4种类型：①复发缓解型MS；②继发进展型MS；③原发进展型MS；④进展复发型MS。多数MS的诊断依靠详细完整的临床资料、神经系统查体，脑脊液实验室检查、神经影像及神经生理检查相结合即可确立。部分疑难病例需要开颅活体组织检查除外其他疾病（如肿瘤、血管炎或病毒感染等）后才能确定诊断。MS病理学改变已为人熟知，其病变特点主要为病变部位正常脑组织结构解离，病灶内出现吞噬髓磷脂的格子细胞，伴有炎症及星形胶质细胞增生，而轴索相对保存。

以往MS的病理诊断主要依靠常规HE染色、髓鞘染色（常用LFB法）、轴索染色（常用Bodian染色）及硬化的星形胶质细胞染色（常用Holzer染色），这些经典的组织学和组织化学染色，可在细胞水平认识MS的病理特点。近年来，免疫组织化学技术在病理学诊断中的广泛应用使人们能够在蛋白质水平进一步了解MS的病理特点。现就近年来有关MS病理诊断中的研究进展综述如下。

一、多发性硬化病变中硬化斑块的类型

由于MS病灶具有时间和空间多发的特点，每个病灶的组织学改变有明显的异质性，病理医师只有了解病变的这些异质性才能作出正确的病理诊断。这就需要对多发性硬化的病变斑块进行分型，用于多发性硬化斑块分型的方法有多种，常用的有以下两种。

（一）组织学分型

根据多发性硬化病变斑块中吞噬有髓磷脂的格子细胞在脱髓鞘区域的出现及分布情况进行分类，需要依靠常规HE染色结合免疫组织化学及特殊染色后的形态学改变进行分型。

1.急性活动性斑块：在多发性硬化急性期病变中出现，这种斑块内所含细胞数量较多，病灶中髓鞘脱失，可见大量吞噬有髓磷脂的格子细胞（LFB染色时格子细胞胞浆内充满蓝染髓鞘碎片）弥漫分布于整个病灶中，病变区域出现轴索损伤、肿胀及β-淀粉样前体蛋白的聚集，但轴索相对保留，这对于诊断多发性硬化是必要的条件之一。应用特殊染色，如LFB、LFB/HE、LFB/PAS及免疫组化MBP可以标记髓鞘，显示髓鞘大量脱失。应用Bielschowski或Bodian银染及神经纤维细丝蛋白（NF）免疫组化标记神经纤维可以显示轴索相对保存。如果轴索广泛断裂破碎，诊断就更可能是梗死而非多发性硬化。在多发性硬化急性活动性斑块中少突胶质细胞数量可有不同程度减少，同时血管周围及脑实质内可见大量淋巴细胞浸润，且以T淋巴细胞为主，可伴有少量B淋巴细胞，免疫组化染色显示血管周围大量CD3、CD45RO阳性的T淋巴细胞，而CD20、CD79a仅个别细胞表达，有时需要与中枢神经系统原发性恶性淋巴瘤相鉴别。另外一个重要特征是出现反应性星形胶质细胞，包括单核或多核肥大星形胶质细胞，出现核分裂的星形胶质细胞及Creuzfeldt-Peters细胞（核呈碎屑状的星形胶质细胞），多用Holzer染色或借助免疫组化标记胶质纤维酸性蛋白（GFAP）来显示胶质硬化。应用免疫组化染色技术标记Ki67、P53、IDH1、RH等可将增生的星形细胞与低级别星形胶质细胞瘤相鉴别。

2.慢性活动性斑块：在多发性硬化慢性期病变中出现，此型斑块的边界较清晰，病灶内髓鞘脱失，病变区域的格子细胞呈离心性分布，即越往病变中心区域格子细胞的数量越少，且在LFB髓鞘染色切片中病变内格子细胞胞浆中蓝染髓鞘碎片明显减少。斑块中心细胞数量很少，伴有显著的星形胶质细胞增生。

3.阴燃斑块（smolderingplaque）：此型斑块与慢性活动性斑块类似，病变边界较清晰，中心细胞数量少。其特点为大部分格子细胞胞浆内没有髓磷脂降解产物，但斑块边缘可见活跃的格子细胞及小胶质细胞。

4.静止期斑块（inactiveplaque）：是完全静止的脱髓鞘斑块，其特点为病变区域内细胞数量少，轴突及少突胶质细胞显著减少，星形胶质细胞增生，仅有少量淋巴细胞、格子细胞、小胶质细胞浸润。

5.影斑块（shadowplaque）：病变界限清楚，LFB染色可见髓鞘减少但并未缺失，显示有髓鞘再生。

急性活动性斑块及慢性活动性斑块常见于爆发性、早期或继发进展型MS，阴燃斑块和静止期斑块主要见于原发进展型和继发进展型MS。

（二）免疫分型

根据多发性硬化病灶中髓磷脂蛋白的丢失、斑块的范围和分布、少突胶质细胞的破坏程度、免疫球蛋白的沉积及补体激活与否，可将多发性硬化斑块分为4种免疫亚型。

1.I型：病灶边界清楚，沿静脉分布，病变主要与T淋巴细胞相关，并可在病灶内见有大量活化的小胶质细胞及吞噬有髓磷脂的格子细胞，无免疫球蛋白及补体激活。表明此型脱髓鞘与组织损伤可能由活化的格子细胞的毒性代谢产物所介导。少突胶质细胞在活动性病变边缘不同程度丢失。

2.II型：病灶边界清楚，沿静脉分布，不仅有大量T淋巴细胞、吞噬有髓磷脂的格子细胞，还可见免疫球蛋白沉积及补体激活。表明此型脱髓鞘与组织损伤可能是抗体-补体介导机制导致的。

3.III型：病灶边界不清，不以静脉为中心分布，可见少突胶质细胞凋亡，T淋巴细胞、巨噬细胞及小胶质细胞活化，早期出现髓鞘相关糖蛋白（myelinassociatedglycoprotein）和环核苷酸-3磷酸水解酶（2’3’-cyclicnucleotide3’phosphodiesterase）的丢失，而髓磷脂的其他成分如含脂质蛋白质（proteolipidprotein）、髓磷脂碱蛋白（myelinbasicprotein）、髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白（myelinoligodendrocyteglycoprotein）部分保存。在活动性斑块的周边少突胶质细胞显著减少，甚至斑块周边相对正常的白质内少突胶质细胞也减少。斑块中心缺乏少突胶质细胞。无免疫球蛋白及补体激活。

4.IV型：斑块周围白质内少突胶质细胞非凋亡性坏死，此型罕见，仅见于原发性进行性MS的尸检病例，发病机制不明。

二、多发性硬化病变中灰质损伤的特点

传统的概念认为，多发性硬化的病变主要累及中枢神经系统的白质，特别是视神经、胼胝体及脑室周围的白质。最近的影像学及病理学研究确认多发性硬化也发生在灰质。多发性硬化灰质病变表现为脱髓鞘界限较清晰，伴有少突胶质细胞及轴索丢失，但是与白质病变相比，炎症较轻，主要的效应细胞为分枝状小胶质细胞，而缺乏格子细胞浸润。多发性硬化的灰质病变分为4种类型。

1.软脑膜下病变：病变从软脑膜下的分子层延伸到皮质深部，通常达到皮层3-4层神经元水平，常见于慢性多发性硬化。

2.皮质内病变：皮质内病变较小，局限于皮层内血管周围，不累及皮质分子层和白质。

3.灰白质交界区病变：病变位于灰质白质交界处，同时累及灰质和白质，但不累及灰质分子层。

4.其他灰质病变：在多发性硬化病变中除皮层灰质受累外，皮层下灰质和脊髓灰质也常被累及。

三、多发性硬化与视神经脊髓炎

视神经脊髓炎（neuromyelitisoptica，NMO），也称Devic病或Devic综合征，是一种以经常侵犯视神经和脊髓为特征的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。病变主要累及视神经，视交叉和视束及多个（3个以上）脊髓节段。本病是多发性硬化症的一个临床亚型还是一个独立的病变，长期以来一直有争论。近来有证据表明NMO是一种独立的自身免疫性脱髓鞘疾病。年，有学者在NMO患者的血清中发现一种NMO-IgG自身抗体，其目标抗原是水通道蛋白4（waterchannelaquaporin-4，AQP4）。AQP4位于星形胶质细胞的足突，是形成中枢神经系统血脑屏障的重要蛋白之一，其在中枢神经系统内的正常分布与NMO围绕血管免疫球蛋白沉积及补体激活的分布特征一致。脱髓鞘病灶区广泛AQP4丢失是所有NMO的特征性改变。NMO的病理特点是视神经和脊髓灰质及白质大片的髓鞘脱失，脊髓病灶内大量格子细胞浸润伴有严重的轴索损伤，甚至出现脊髓坏死及空洞形成。坏死灶及坏死周围血管数量增多，伴管壁增厚及玻璃样变性。血管周围可见免疫球蛋白沉积及补体激活，伴嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润。

总之，NMO与MS相比较，组织病理学改变包括：①NMO患者脊髓病变除明显脱髓鞘外，与MS相比轴索损伤严重，甚至出现组织坏死和囊性变；②NMO病变中出现管壁增厚且明显玻璃样变性的血管；③在NMO病变中Creutzfeldt细胞缺如，肥大星形细胞和有丝核分裂星形细胞可以出现，但较少；④NMO病变区域内星形胶质细胞稀少，GFAP免疫组化染色显示星形胶质细胞足突稀少；⑤NMO病变区域内血管周围格子细胞呈簇状分布，而不是弥漫散在分布；⑥NMO病变区域内血管周围炎细胞浸润出现嗜酸性粒细胞；⑦NMO病变区域免疫组化标记显示AQP4表达水平降低。

神经病理学及分子生物学研究让人们对中枢神经系统脱髓鞘疾病有了更多的认识，但是对于多发性硬化的病因及发病机制仍尚未明确。展望未来，需要我们更透彻地了解多发性硬化，并为多发性硬化的治疗带来新的希望。

北京医学年5月第35卷第5期

作者：王丹丹朴月善卢德宏（医院病理科）

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中枢神经系统免疫多发性硬化症的神经病

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